质子泵抑制剂联合瑞巴派特与质子泵抑制剂单药治疗内镜下粘膜剥离术后溃疡的Meta分析

李林珍，李 琳

(皖南医学院附属弋矶山医院消化内科，安徽 芜湖 241000)

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，早期胃癌(early gastric cancer，EGC)定义为局限于粘膜或粘膜下层的胃癌，伴或不伴淋巴结转移[1]。EGC切除的患者预后较好，5年生存率达90%以上[2]。目前，内镜下粘膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一种微创治疗EGC的方法[3]，其可对胃部病变进行整块切除，导致造成较大的溃疡。因此，研究ESD术后溃疡的治疗方法十分必要。多项研究表明，质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)能够促进ESD术后溃疡的愈合[4-6]。然而，有报道显示，许多患者出现PPI耐药，可能考虑与PPI通过CYP2C19代谢有关[7]。瑞巴派特是一种胃粘膜保护药物，多项研究结果已证实，瑞巴派特对提高溃疡愈合速度和质量均有良好疗效[8-9]。近年来，多项研究[5-6,10]表明，PPI与瑞巴派特联合治疗人工溃疡比单独使用PPI治疗更为有效。故本研究我们进行了荟萃分析来验证PPI联合瑞巴派特可以增加ESD相关溃疡的愈合率，以及讨论治疗的持续时间和选用PPI的种类和剂量。

1 资料与方法

1.1 检索方法与策略系统检索PubMed、Embase、EBSCO和Web of Science(建库至2020年12月31日)数据库中的相关文献，由两名研究员(李林珍，李琳)独立完成。检索关键词为“proton pump inhibitor”或“PPI”“rebamipide”“post-endoscopic submucosal dissection ulcers”或“post-ESD ulcers”或“endoscopic submucosal dissection”或“ESD”。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：(1)关于ESD术后溃疡治疗的研究；(2)治疗方案为PPI或PPI联合瑞巴派特；(3)研究必须记录每组溃疡的愈合率。排除标准：(1)不是随机对照试验或未设对照组;(2)综述、评论或重复的出版物;(3)PPI组和联合治疗组未提供治疗时间、治疗剂量等信息。

1.3 文献质量评价使用Jadad量表，根据以下三个参数，即随机化、盲法和退出及失访，来评估随机对照试验的质量[11]。(1)随机化：恰当(2分)、不清楚(1分)、不恰当(0分)；(2)盲法：恰当(2分)、不详(1分)、非盲法(0分)；(3)退出及失访：描述了退出及失访理由(1分)，未描述退出及失访理由(0分)。总分3～5为良好，0～2为较差。当2名观察者意见存在分歧时，则由第3名观察者(何池义)共同定夺。

1.4 数据提取由两位观察者(李林珍，李琳)按照纳入、排除标准独立提取数据。每个研究收集以下数据：第一作者、出版时间、所在国家或地区、研究类型(随机对照试验或非随机对照试验)、性别、治疗时间、质子泵抑制剂的种类和剂量、瑞巴派特的剂量、试验的终点、ESD相关溃疡的位置和大小、各组的溃疡愈合率。如遇分歧则由两人协商或交由第三人裁定。

1.5 统计学分析本研究的主要终点是ESD治疗结束时的溃疡愈合率。通过合并比值比(odds ratio,OR)及其相应的95%置信区间(confidence interval，CI)来评估。通过亚组分析来解释结果的异质性。异质性采用基于Cochrane’Q检验和I2值，当研究间异质性显著时，即Q检验P<0.10、I2检验P>50%时，采用随机效应模型(DerSimonian和Laird)合并ORs；反之，使用固定效应模型(Mantel-Haenszel)[12-14]。发表偏倚通过漏斗图[15]进行评估，同时，应用Begg和Mazumdar秩相关检验[16]和Egger回归不对称检验[17]评估发表偏倚。所有统计分析均采用RevMan 5.2和Stata 12.0。所有报道的P值均为双侧，P<0.05为差异有统计学意义；合并OR的显著性由Z检验确定。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果如图1所示，共检索到325篇文献，其中313篇无关文献在筛选后被排除。阅读摘要或全文后又排除了2个Meta分析和1个病例报告。在剩下的9篇文献中，又排除了2个研究，是因实验组在使用PPI 7 d后，单独应用瑞巴派特[18]，或根除幽门螺杆菌治疗后7 d，才接受瑞巴派特的单药治疗[19]。最终共7项研究、811名受试者纳入本研究，其中404名受试者接受PPI+瑞巴派特的联合治疗，407名受试者接受PPI的单药治疗[4-6,10,20-22]。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本信息纳入的7篇文献中，其中，3篇文章治疗持续时间为4周，1篇治疗持续时间为4～6周，其余3篇治疗持续时间为8周。使用的PPI为雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑，具体剂量见表1、表2。3项研究描述了PPI单药或PPI+瑞巴派特联合治疗直径<40 mm或直径≥40 mm的溃疡疗效。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 PPI+瑞巴派特与PPI单药治疗对ESD术后溃疡愈合影响的比较共7项研究符合纳入标准，最终入选分析。这些研究之间的异质性不显著(I2=46%)，因此使用固定效应模型计算合并OR值。如图2所示，在联合治疗组的404例患者中，有189例(46.8%)溃疡完全愈合，而在PPI单药治疗组有134例(32.9%)溃疡完全愈合[OR=2.26，95%CI(1.61，3.18)，P<0.00001]。

图2 PPI+瑞巴派特与PPI单药治疗对ESD术后溃疡愈合影响的比较

2.4 亚组分析如表2所示，持续治疗时间为4周时，PPI联合瑞巴派特相比PPI单药疗法，可更有效地促进ESD相关溃疡的愈合[OR=2.70，95%CI(1.69，4.33)，P<0.0001]；然而，当持续治疗时间为4～6周[OR=1.28，95%CI(0.58，2.87)，P=0.54]和8周[OR=2.51，95%CI(0.79，7.99)，P=0.12]时，两组之间的溃疡愈合率并无统计学显著差异。至于溃疡大小对疗效的影响，联合组与单独使用PPI组的溃疡愈合率结果相似(P>0.05)。

表2 PPI联合瑞巴派特与PPI单药治疗ESD术后溃疡愈合率的亚组分析

在PPI的类型和剂量方面，瑞巴派特联合雷贝拉唑20 mg[OR=2.33，95%CI(1.68，3.27)，P<0.001]和泮托拉唑40 mg[OR=1.93，95%CI(1.04，3.60)，P=0.04]对ESD术后溃疡的愈合效果比单独应用PPI治疗效果更佳。然而，当选择雷贝拉唑10 mg[OR=1.80，95%CI(0.41，7.82)，P=0.43]、奥美拉唑20 mg或兰索拉唑30 mg[OR=2.38，95%CI(0.65，8.63)，P=0.19]时，两组间ESD术后溃疡愈合率无统计学显著差异。

2.5 发表偏倚本研究使用Begg和Egger检验评估发表偏倚。Begg和Egger检验的P值分别为P=0.133和P=0.113。为了评估研究的发表偏倚，绘制了漏斗图(图3)，漏斗图对称，以上检验表明，本Meta分析的结果相对稳定，发表偏倚对结果影响不大。

图3 评估发表偏倚的漏斗图

3 讨论

本Meta分析显示，与PPI单药治疗相比，PPI联合瑞巴派特治疗4周对ESD术后溃疡有促进愈合的作用。而且当选择PPI联合治疗时，首选雷贝拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。此结果与之前发表的荟萃分析结果一致[23-24]。本研究共包含7个随机对照研究，较之前的研究增加了2篇新文献，之前发表的一篇Meta分析[23]，其中一篇文章联合组在PPI[18]治疗后7天才使用瑞巴派特，本研究排除了这篇文章，因为在本Meta分析中，联合组设定在治疗初就采用PPI+瑞巴派特联合治疗的方法，而单药组在整个治疗过程中只接受PPI单药治疗。

Wang[23]等人的研究结果与本文相反，即当持续治疗超过4周时，PPI联合瑞巴派特对ESD诱导的溃疡疗效优于PPI单药治疗。而我们发现当治疗时间为4周时，联合治疗效果优于单药治疗；但当治疗时间为4～6周或8周时，联合治疗的优势并不显著。有研究人员发现，对于直径>40 mm的ESD术后溃疡，联合治疗比单药治疗更有利[23-24]。然而，本研究未发现联合治疗组与单药治疗组在直径>40 mm的ESD术后溃疡的愈合率方面有显著性差异。

瑞巴派特促进溃疡愈合的机制现尚未明确。有报道称瑞巴派特可通过增加上皮生长因子及其受体的表达来刺激黏膜上皮细胞再生，促进溃疡愈合[25]。Tarnawski等人[26]发现瑞巴派特可通过激活编码血管生成生长因子和COX2的基因而加速溃疡愈合。另一方面，PPI治疗的疗效还取决于个体通过CYP2C19代谢这些药物的能力，而CYP2C19基因型被认为是通过PPI[27]进而影响ESD术后溃疡的愈合。根据患者CYP2C19基因型不同，可以分为3种类型：快速代谢者(rapid Metabolizers，RM)、中间代谢者(intermediate Metabolizers，IM)和慢代谢者(poor Metabolizers，PM)。Nakamura等人[20]证实，对于分类为PM的患者，单独使用PPI可能足以治疗ESD术后溃疡，而对于分类为RM和IM的患者，加用瑞巴派特是必要的。因此，建议今后对ESD术后溃疡采取个体化治疗。

本研究存在的局限性：(1)由于纳入荟萃分析的论文仅限于在2020年12月31日之前发表的，可能会遗漏一些符合纳入标准的已发表或未发表的相关研究。(2)由于无法从原始文献中提取足够的信息，本研究未对其他混杂因素进行亚组分析，如ESD术后溃疡的位置、组织学类型、幽门螺杆菌感染等。

综上所述，PPI联合瑞巴派特治疗4周能促进ESD诱导的人工溃疡的愈合。选择PPI联合治疗时，首选雷贝拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。由于个体通过CYP2C19代谢PPI的能力不同，今后需要更多的研究聚焦于ESD术后溃疡愈合的个体化治疗。