恩格列净联合利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的疗效观察

周密 高明松 肖方喜 祝炼

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2DM)最常见的合并症之一[1]。T2DM合并NAFLD患者的肝病相关病死率、进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及发生肝纤维化、终末期肝病、肝细胞癌(HCC)的风险也高于非T2DM人群[2]。NAFLD的治疗目前主要依靠控制饮食、加强运动等生活方式调整及减重、改善胰岛素抵抗(IR)、降糖、调脂等综合治疗。二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂等降糖药物在减重、降低转氨酶、改善肝脂肪变性等方面有一定作用，而噻唑烷二酮、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等可能有改善肝纤维化、抑制肝脏癌变的作用[3]。SGLT-2抑制剂除了可降低血糖、血压、血尿酸外，对减重、改善IR、抗炎、改善NAFLD也有效[4]。本研究观察恩格列净联合利拉鲁肽对T2DM合并NAFLD患者的疗效，旨在为NAFLD的临床治疗提供依据。

对象与方法

1.对象：2018年1月～2019年1月于我院就诊的T2DM合并NAFLD患者60例，男30例，女30例。纳入标准：(1)T2DM诊断符合2019年WHO诊断标准；(2)肝脏超声检查结果符合以下两项或以上诊断为弥漫性脂肪肝：肝脏近场回声弥漫性增强；回声强于肾脏；肝内管道结构显示不清；肝脏远场回声逐渐衰减；(3)年龄18～70岁；(4)最近3个月内未使用改善血脂的药物；(5)BMI>24 kg/m2；(6)糖化血红蛋白(HbA1c)7.0%～12.0%。所有患者进行1周的药物洗脱期后随机分为观察组(30例)和对照组(30例)，其中观察组男16例，女14例，年龄35～69岁，平均年龄(45.0±3.2)岁；对照组男15例，女15例，年龄39～70岁，平均年龄(46.0±4.5)岁。两组患者年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。排除标准：(1)患病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等可能引起脂肪肝的疾病；(2)过量酒精摄入；(3)估算的肾小球滤过率≤45 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(4)合并肝、肾功能不全；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)精神异常不能配合。本研究经我院伦理委员会审核批准，患者均知情同意。

2.方法

(1)资料收集和治疗方法：收集两组患者性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围，计算BMI和腰臀比(WHR)。予观察组患者恩格列净10 mg每日1次口服+利拉鲁肽1.2 mg每日1次皮下注射；予对照组患者二甲双胍0.5 g每日3次口服+利拉鲁肽1.2 mg每日1次皮下注射。两组患者均连续用药12周。治疗前后采集患者肘静脉外周血检测空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2h PG)、HbA1c、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、ALT、AST。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α及细胞角蛋白18片段M30(CK-18M30)。所有患者治疗前后均行肝脏CT检查。脂肪肝的CT诊断标准：肝脏密度弥漫性降低，轻度:0.7≤肝脏CT值/脾脏CT值(肝/脾CT比值)<1.0，中度：0.5<肝/脾CT比值<0.7，重度:肝/脾CT比值≤0.5。

(2)疗效评估标准：显效：治疗后肝/脾CT比值>1.0，或由重度转为轻度；有效：治疗后CT分度减轻1级；无效：未达到上述显效或有效标准；总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

结 果

1.两组患者治疗前后临床资料比较：两组患者治疗前临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的FPG、2h PG、HbA1c、TG、LDL-C、AST、ALT、CRP、IL-6、TNF-α、WHR、BMI、CK-18M30较同期治疗前均明显下降(P<0.05)，且观察组WHR、BMI、CRP、IL-6、TNF-α、CK-18M30下降较对照组更明显(P<0.05)。见表1。

2.两组患者疗效比较：对照组显效8例(26.7%)，有效10例(33.3%)；观察组显效10例(33.3%)，有效12例(40.0%)；观察组治疗NAFLD的总有效率明显高于对照组(60.0%比73.3%，χ2=7.38，P=0.002)。

讨 论

NAFLD包括单纯脂肪变性、NASH和肝硬化等。NASH主要指肝细胞损伤、死亡及肝内炎症的产生。死亡的肝细胞不断再生、纤维化，容易造成瘢痕形成，导致肝硬化甚至HCC。血清生物学标志物CK-18的M30抗原片段是由肝细胞等上皮细胞凋亡后产生的胞内蛋白质，具有特异性强、在血液中稳定性好的特点，是目前公认的能反映NASH进程的指标之一[5]。由于肥胖、IR、炎症、氧化应激等共同病因，T2DM患者的NAFLD发病率高达55%，同时糖尿病患者也更易进展为NASH及HCC。目前尚无成熟方案对NAFLD进行诊断和治疗。T2DM患者的NAFLD和NASH发生率更高，需引起重视。降糖药物能否同时改善NAFLD成为近年来的研究热点。GLP-1受体激动剂可以抑制肝脏脂肪生成、促进肝脏脂肪酸氧化、抑制进食、延迟胃排空、改善IR、减轻体重，从而改善NAFLD[6]。Eguchi等[7]发现使用利拉鲁肽治疗合并NAFLD的T2DM患者，不仅可显著改善其肝功能、安全性较高，且对NASH患者的肝脏组织学改善也十分显著。本研究以利拉鲁肽联合二甲双胍治疗对照组患者，12周后患者的血糖、血脂、炎症指标、BMI、WHR均明显下降，且CK18-M30也下降，证实此种疗法或许能从某些发病机制上干预NAFLD，并改善NASH。

表1 两组患者治疗前后临床资料比较

NAFLD进展为NASH的原因尚待明确，目前认为肝细胞中脂质储存增加可导致促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、瘦素和抵抗素等大量释放，加重肝脏炎症和肝细胞的凋亡和损伤，促进NAFLD进展为NASH[8]。Qiang等[9]建立NASH模型组(NA/STZ/HFDT)及鲁格列净+NASH模型组(NA/STZ/HFDT/Luseo)研究发现，NA/STZ/HFDT组小鼠中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、IL-1β、IL-6、IL-12及含生长因子样模体黏液样激素样受体(EMR1)等细胞因子的表达呈显著上升，而NA/STZ/HFDT/Luseo组小鼠中上述细胞因子表达正常，表明鲁格列净可抑制小鼠肝脏炎症反应。Shimizu等[10]研究发现，SGLT-2抑制剂可明显降低T2DM合并NAFLD患者血清铁蛋白水平、肝纤维化标志物Ⅳ型胶原、FIB-4指数和NAFLD纤维化评分，从而延缓肝纤维化的发展。本研究结果显示，观察组患者治疗12周后，不仅血糖、血脂、转氨酶、BMI、WHR等明显下降，CRP、IL-6、TNF-α、CK18-M30下降程度超过对照组，且NAFLD缓解率也高于对照组，说明SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗NAFLD疗效显著。限于试验条件，本研究未行肝脏活检以获得病理改变证据，有待进一步研究完善。

研究发现，GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在减重、减轻内脏脂肪、缓解NAFLD方面均有效，二者联合使用对NAFLD的缓解作用可能更迅速、更明显[11]。Lajara等[12]倡导SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂联合使用，尤其对于具有高心脑血管并发症风险的患者，可对其高危因素进行强效控制。本研究也发现，恩格列净联合利拉鲁肽治疗合并NAFLD的T2DM患者在降糖、减重、抗炎、改善NAFLD及NASH方面具有显著效果，提示两种药物联合治疗对难治性高血糖、肥胖、NAFLD、NASH或许能协同发挥独特的作用，为临床治疗提供更多的手段。

综上所述，SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合使用治疗合并NAFLD的T2DM患者也许能发挥更好的抗炎、减重、减少内脏脂肪、改善NAFLD、缓解NASH的作用，其疗效及作用机理值得进一步研究总结。