新药时代自体造血干细胞移植在骨髓瘤治疗中的地位

阙伊湄 徐延洁 李春蕊

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性克隆浆细胞疾病，在很多国家是血液系统第二位常见恶性肿瘤[1]。MM多发于老年，目前仍难以治愈，几乎所有患者最终都可能复发。检测手段的改进和完善使得MM的诊断率不断提高，各类新药及免疫疗法的应用使得患者生存期不断延长[1-2]。在过去的三十年中，MM的治疗仅依赖于烷化剂和皮质类固醇，而在本世纪早期(即新药时代)，治疗该疾病的措施范围开始大幅扩展。随着蛋白酶体阻滞剂(硼替佐米和卡非佐米)、免疫调节剂(来那度胺和泊马度胺)、单克隆抗体(抗CD38单抗Daratumumab和抗SLAMF7单抗Elotuzumab)、核输出蛋白酶体抑制剂(Selinexor)、组蛋白去乙酰化酶阻滞剂(帕比司他)、抗体药物偶联物(如Belantamab mafodotin)等新型小分子药物的引入，以及和嵌合抗原受体T细胞产品(如Ide-cel、CT103A)等新型免疫疗法的应用，使得该疾病的治疗方式发生了翻天覆地的变化。在新药时代背景下，MM患者面临着更多的选择。

自体造血干细胞移植(ASCT)是MM的标准治疗策略之一[3]。MM是一种惰性肿瘤，由于选择的诱导治疗方案、移植前缓解深度和移植后巩固维持治疗方案的不同，患者接受ASCT治疗的获益程度尚有争议。在新药时代下，ASCT在骨髓瘤治疗中的地位如何？是否还需首选ASCT作为诱导治疗后一线巩固治疗？ASCT能否使所有患者获益？

一、新药诱导治疗提高ASCT前缓解率

对于适合移植的新诊断的MM患者(NDMM)，新药诱导治疗序贯ASCT仍是目前的一线治疗选择，而含有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的三药方案是诱导治疗的首选方案[4]。一项临床研究分析了以VCD方案(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)或VRD方案(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)诱导治疗后序贯ASCT的NDMM患者，其中46例接受VRD方案，213例接受VCD方案。结果显示与接受VCD方案患者相比，接受VRD方案的患者具有更高的总缓解率(ORR，98%比79%，P<0.001)及更长的无进展生存(PFS)率(82%比32%)[5]。另一项研究表明接受VRD方案诱导治疗的患者与接受RD方案(来那度胺+地塞米松)治疗的患者相比，具有更长的PFS期(43个月比30个月，P=0.0018)、OS期(75个月比64个月，P=0.025)及ORR(82%比72%，P=0.02)[6]。但在患有急性肾功能不全的患者中，初始诱导治疗时应避免使用以来那度胺为基础的治疗方案。对这类患者可以考虑先接受VCD或VTD方案(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)诱导治疗，后可根据需要调整来那度胺的剂量转用VRD方案治疗。

二、ASCT与新药治疗疗效比较

新药时代，MM患者诱导治疗缓解程度的大大加深使ASCT后总体预后显著改善。然而新药诱导后继续行新药巩固治疗能否取代ASCT带来的获益尚无确切定论。Cavo等[7]针对NDMM患者开展了一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究(EMN02/HO95)。该研究对早期接受ASCT治疗或VMP方案(硼替佐米+美法仑+泼尼松)治疗的疗效进行比较，结果显示中位随访60.5个月时，与VMP方案治疗组相比，ASCT治疗可显著改善患者PFS期(中位PFS期57个月比42个月，HR=0.73，95%CI0.62～0.85，P=0.000 1)；然而两组患者OS期比较差异无统计学意义。此外，进一步研究发现诊断时具有不良预后因素如国际分期系统(ISS)2～3期、修订的国际分期系统(R-ISS)2～3期及伴有至少一种染色体核型异常[t(4;14)，t(14;16)，del(17p)]的患者更能从ASCT中获益。在另一项研究中，Attal等[8]对ASCT和VRD方案的疗效进行了正式比较，700例患者在3个周期VRD方案诱导治疗后，被随机分配到ASCT组(ASCT后联合2个周期VRD方案巩固治疗)和非ASCT组(直接继续5个疗程VRD方案巩固治疗)，所有患者后续均接受来那度胺维持治疗，结果表明ASCT组患者具有更高的完全缓解(CR)率(59%比48%，P=0.03)和微小残留病灶(MRD)阴性率(79%比65%，P<0.001)，且ASCT组患者中位PFS期更长(50个月比36个月，P<0.001)。两组患者OS期的中位值均尚未达到，但8年OS率相似(62.2%比60.2%，P=0.81)，两组之间OS率的差异可能需要更长时间的随访得以显现。Cho等[9]发现在采用正电子发射断层扫描(PET)/CT评估的局灶性病变>3处患者中，与未接受ASCT治疗患者相比，接受ASCT治疗患者2年PFS率(60.2%比23.5%，P<0.001)和OS率(91.7%比63.6%，P=0.005)均显著延长。在局灶性病变≤3处患者中，与不接受ASCT治疗的患者相比，接受ASCT治疗与更高的2年PFS率相关(74.0%比54.9%，P=0.040)，但OS率比较差异无统计学意义(P=0.115)。这提示我们新药巩固治疗尚不能取代ASCT带来的获益，接受ASCT治疗可显著延长患者PFS期，但对OS期影响有限，尚需进一步观察。

三、单次移植或串联移植

串联ASCT是指在第一次ASCT后6个月内按治疗计划行第二次ASCT。有Meta分析结果表明，在新型药物诱导疗法出现前，串联ASCT与单次ASCT相比，患者PFS或OS并无任何获益[10]。然而在新药背景下，诱导治疗后选择单次移植或串联移植仍存在争议。

Tang等[11]分析了VRD方案诱导化疗方案联合串联ASCT治疗MM的疗效,共纳入252例NDMM患者，根据诊断时荧光原位杂交结果，将其分为多打击MM组(47例)、单打击MM组(81例)和标危组(124例)，结果表明与非移植相比，单次移植可显著提高单打击组和标危组的2年PFS率和OS率，但只有串联ASCT可显着改善多打击组MM的2年PFS率[(77.8±3.9)%，P=0.024]和OS率[(83.3±5.6)%，P=0.037]。此外Cavo等[12]也发现高危或超高危MM患者可从串联ASCT治疗中获益。该研究通过对909例NDMM患者的10年随访结果进行分析，患者在接受以硼替佐米为基础的诱导治疗方案(VTD或PAD方案)后，随机分为两组，一组接受了单次ASCT，另一组接受串联ASCT，结果表明串联ASCT组患者较单次ASCT组患者获得了更长的PFS期(47个月比38个月，P=0.000 8)和OS率(10年OS率：58%比47%，P=0.000 2)。此外亚组分析结果显示，高危患者[包括ISS分期为进展期、具有t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、17p-等不良细胞遗传学异常]及诱导治疗后未获得CR患者在接受串联ASCT治疗后获益更显著。在EMN02/HO95试验中，患者在接受4个疗程的VCD方案诱导治疗后被随机分配到VMP方案强化治疗或单次或串联ASCT治疗组，结果表明串联ASCT的3年PFS率为73%，而单次ASCT的3年PFS率为64%(HR=0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.040)。串联ASCT可降低高危细胞遗传学患者疾病进展风险(HR=0.42，95%CI0.21～0.84，P=0.014)。且与单次ASCT相比，接受串联ASCT的患者三年生存期也延长(89%比82%，HR=0.52，95%CI0.31～0.86，P=0.011)[13]。这些研究结果均表明串联ASCT较单次ASCT可显著延长患者PFS期和OS期，尤其是对细胞遗传学高危、ISS分期晚、移植前未达到CR的患者获益最明显。

然而在另一项前瞻性Ⅲ期BMT-CTN 0702临床试验中，患者被随机分为串联ASCT序贯那度胺维持治疗组(247例)、单次ASCT序贯那度胺维持治疗组(257例)及单次ASCT联合四个疗程VRD方案巩固治疗序贯来那度胺单药维持治疗组(254例)，结果表明3组患者的反应深度、PFS期和OS期比较差异均无统计学意义，且高危细胞遗传学患者在接受串联ASCT治疗后在PFS或OS上没有显著获益[14]。

目前诱导治疗后选择单次ASCT或串联ASCT尚存在争议。与单次ASCT相比，接受串联ASCT治疗的患者，尤其是高危细胞遗传学患者，在生存期上可能获益。然而由于二次移植后移植相关不良反应发生率及与其相关的死亡率均较单次ASCT高，故选择单次移植或串联移植还有待进一步研究。

四、ASCT后使用新药提高巩固及维持治疗疗效

ASCT后巩固治疗的目的是加强血液学反应并抑制残留病灶。移植后维持治疗包括使用1～2种剂量低于诱导剂量的药物，目的是维持ASCT达到的反应深度。在新药时代，ASCT后患者接受以新药为基础的巩固维持治疗能否进一步改善缓解率与生存率还有待进一步研究探讨。

为了调查新药能否改善ASCT治疗后MM患者的预后，Shimazu等[15]对2007年1月～2018年12月期间前期接受ASCT治疗的7 323例患者进行了回顾性研究，根据传统药物到新药的使用时间将其分为第1组(2007～2010年)、第2组(2011～2016年)和第3组(2017～2018年)，结果显示3组的2年OS率和5年OS率比较差异均具有统计学意义(P<0.000 1)，2年OS率分别为85.8%(95%CI84.1%～87.4%)、89.1%(95%CI88.0%～90.1%)和92.3%(95%CI90.0%～94.2%)，5年OS率分别为64.9%(95%CI62.4%～67.3%)、71.6%(95%CI69.7%～73.3%)和未达到。这表明随着时间的推移，新药的引入使得ASCT后的患者OS显著改善(第1组<第2组<第3组)。

硼替佐米经常用于自体移植后的巩固或维持治疗，特别是对患有高危疾病的患者[16]。有研究表明在ASCT后使用基于硼替佐米的巩固治疗方案，与不含硼替佐米的巩固治疗方案相比，可使患者的PFS期显著改善(HR=0.77，95%CI0.68～0.88，P<0.001)，但不能改善患者的OS期(HR=0.98，95%CI0.78～1.24，P=0.87)[17-18]。此外另有研究表明在新诊断的MM患者中，在ASCT后使用KRD方案(卡非佐米+来那度胺+地塞米松)行巩固治疗有利于提高MRD转阴率并改善骨代谢[19]。

ASCT后的维持治疗可以延缓MM患者的疾病进展并延长生存期。与不含硼替佐米的维持治疗方案相比，ASCT后使用基于硼替佐米的维持治疗不仅可使患者OS期显著改善(HR=0.72，95%CI0.54～0.96，P=0.025)，PFS期亦有明显改善趋势(HR=0.84，95%CI0.699～1.001，P=0.052)[17-18]。Gregersen等[20]的研究表明，在挽救性ASCT后使用KD方案(卡非佐米和地塞米松)，与观察治疗组(86例)相比，维持治疗组(82例)患者中位进展时间可显著延长(25.1个月比16.7个月，P=0.000 4)。且该方案维持治疗总体上耐受良好，不良反应可控。伊沙佐米每周1次口服给药，用药方便且不良反应低，因此非常适合用于维持治疗。一项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照的临床研究(TOURMALINE-MM3，NCT02181413)共纳入656例患者，其中接受伊沙佐米维持治疗患者395例，接受安慰剂治疗患者261例，中位随访期31个月，结果表明与安慰剂组相比，ASCT后以伊沙佐米为基础的维持治疗方案可使疾病进展或死亡的风险降低28%(中位PFS期：26.5个比21.3个月，HR=0.72，95%CI0.58～0.89，P=0.002 3)[21]。伊沙佐米维持治疗可延长患者PFS期，增加MRD转阴率，且安全性良好。伊沙佐米可考虑作为ASCT后患者的维持治疗选择之一。

来那度胺是2017年美国食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一一种用于MM患者ASCT后维持治疗的药物。Ho等[22]评估了213例MM患者在ASCT后接受来那度胺维持治疗的效果，结果表明患者中位PFS期为4年(95%CI3.4～4.5)，中位OS期尚未达到，5年OS率为77%。排除维持治疗期间3年内因疾病进展而停止来那度胺维持治疗的患者，对使用来那度胺维持治疗≥3年的患者，其PFS期及5年OS率均显著优于使用来那度胺维持治疗<3年的患者(PFS：7.2年比4.4年，P<0.000 1；OS率：100%比85%，P=0.011)。一项Ⅲ期临床实验(The Myeloma Ⅺ trial)共纳入1 917例患者，其中1 137例患者被分配到来那度胺维持治疗组，834例患者被分配到观察组，中位随访期为31个月，结果表明在ASCT后使用来那度胺维持治疗能有效提高患者生存期(3年OS率：87.5%比80.2%，HR=0.69，95%CI0.52～0.93，P=0.014)[23]。以上研究结果均提示我们，ASCT后患者接受以来那度胺为基础的维持治疗可获益。

一项随机、开放标签、Ⅲ期临床研究(CASSIOPEIA)评估了在ASCT前后向VTD方案中添加达雷妥尤单抗能否提高NDMM患者的CR率,该研究共纳入1 085例患者，并将其随机分为D-VTD组(543例)和VTD组(542组),患者在ASCT前分别接受4个疗程D-VTD或VTD方案的诱导治疗，移植后接受两个疗程D-VTD或VTD方案巩固治疗，结果表明在ASCT前后采用达雷妥尤单抗联合VTD方案较VTD方案可显著提高患者的反应深度[≥CR：211例(39%)比141例(26%)，P<0.000 1；MRD阴性率：346例(64%)比236例(44%)，P<0.000 1)]，延长患者的PFS率(HR=0.47,95%CI0.33～0.67,P<0.000 1)[24]。与达雷妥尤单抗+硼替佐米方案相比，达雷妥尤单抗+免疫调节药物具有更长的中位PFS期(未达到比1年，P=0.004)[22]。

五、挽救性ASCT

即使ASCT后进行巩固和(或)维持治疗，大多数MM患者仍会复发。在新药时代，对既往行ASCT后再次复发的MM患者，挽救性ASCT亦是一种有效的治疗方式。Baertsch等[25]回顾性分析了44例接受KRD方案化疗重新诱导后再接受挽救性ASCT的患者，所有患者既往均接受过ASCT，其中位进展时间为34.8个月，在重新诱导后和挽救性移植前，57%(25/44)患者最佳疗效达到≥非常好的部分缓解(VGPR)，在行挽救性自体移植后，77%(34/44)患者最佳疗效达到≥VGPR。从挽救ASCT开始，中位PFS期为23.3个月，这表明KRD方案再诱导后接受挽救性ASCT可获得深度缓解，且进一步维持治疗可延长PFS期。对于复发/难治MM患者，新药再诱导后行挽救ASCT是一种安全有效的策略。有研究建议仅对第一次ASCT治疗后PFS期超过18个月的患者提供挽救性ASCT治疗，因初次ASCT治疗后18个月以后复发的患者预后优于18个月内复发的患者[20]。另有研究对88例挽救性ASCT后接受第三次ASCT治疗的患者进行回顾性研究，结果发现在第二次ASCT和第三次ASCT之间PFS期超过18个月的患者中位OS期可达27个月[27]。以上结果均提示，在新药时代，对既往行ASCT后再次复发的MM患者，尤其是对ASCT治疗后PFS期超过18个月的患者，行挽救性ASCT治疗可获益。

六、总结

近年来，随着新药的应用，MM患者的生存预后得到了明显改善，但ASCT在MM治疗中仍占有重要地位。在新药时代，MM患者诱导治疗缓解程度的大大加深，进一步促使ASCT后总体预后改善。对符合移植条件的患者，新药巩固治疗尚不能取代ASCT带来的获益。诱导治疗后选择单次移植或串联移植仍存在争议。ASCT后使用新药行巩固及维持治疗可强化ASCT的反应，对ASCT后再复发的患者，新药再诱导后行挽救自体移植亦是一种有效的治疗方式。