TPOAb状态与妊娠期亚临床甲状腺功能减退患者妊娠结局的关系

李洲成，彭菲，向元楚，黄艳春，刘玉平，费明珠，姚辉

(邵阳学院 附属第二医院，湖南省甲状腺疾病防治临床医疗 技术示范基地，湖南 邵阳，422000)

近年来，甲状腺疾病的发病率呈急剧上升及年轻化趋势。妊娠期甲状腺功能异常不仅会增加早产、流产、胎儿窘迫等不良妊娠结局的风险，而且会影响胎儿神经智力发育，增加产妇远期发生甲状腺疾病、糖尿病的风险[1]，目前已成为国内外关注的焦点。文献[2]报道，妊娠期亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率为3%～5%，处于生育年龄的女性中，有10%～20%为TPOAb阳性。亚临床甲状腺功能减退是妊娠期甲状腺功能异常中最常见的疾病，指孕妇促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平高于妊娠期参考值的上限，而血清游离甲状腺素(FT4)在参考范围内[3]。多项研究指出，TPOAb抗体阳性会增加妊娠合并症的风险，如自发性流产、早产、胎盘植入、产后甲状腺炎、产后抑郁等[4-5]。研究表明，SCH与不良妊娠结局相关，但目前对妊娠期合并SCH的诊断、治疗，尤其是TPOAb阴性者还未达成共识[6]。美国甲状腺协会(ATA)甲亢指南建议妊娠期SCH合并TPOAb阳性者予左甲状腺素(L-T4)治疗，合并TPOAb阴性者既不推荐也不反对采取该治疗[7]。美国内分泌协会和欧洲甲状腺协会推荐对所有妊娠期SCH孕妇予以L-T4治疗[4-5]。2019年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》指出对于妊娠合并TPOAb阳性的患者需加强甲状腺功能的监测，只有出现甲状腺功能异常才给予治疗[8]。本研究通过前瞻性随机对照研究来探讨妊娠期SCH予以左甲状腺素钠片干预治疗及TPOAb状态对妊娠结局的影响，旨在为临床中妊娠合并SCH患者的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017年10月到2021年6月在邵阳学院附属第二医院产科门诊建档并定期产检的孕妇，B超检查证实为单活胎，研究对象满足以下条件：1)无甲状腺疾病及自身免疫性疾病；2)无甲状腺疾病的家族史；3)孕期头颈部未接受过X射线和大剂量放射治疗；4)排除滋养细胞疾病、妊娠剧吐；5)所有患者知情后同意接受甲状腺功能检测。经筛选后入选4 203例孕妇。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 检测方法

标本处理：清晨空腹抽取静脉血3.0 mL，分离血清，当天或保存测定。

试剂仪器：1)德国罗氏诊断有限公司e610全自动电化学发光检测仪及相应试剂盒；2)按说明书操作，结果由实验室信息管理系统自动打印。

1.3 结果判断

参照ATA甲亢指南标准，TSH正常范围为：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。本研究中TPOAb≥60 IU/mL为阳性[9]。

1.4 研究方法

对符合条件的孕妇进行常规甲状腺功能的检测。根据相应的诊断将筛查出的220例SCH患者随机分为治疗组和未治疗组，并随机选择1 100例甲状腺功能水平正常的孕妇作为对照组。

记录孕妇妊娠期相关资料，妊娠期并发症及诊治情况，新生儿出生后即进行Apgar评分，1 h内用电子秤测量出生体重。对各组不良妊娠患病率进行统计学分析。研究时间为妊娠5～28周入组至分娩。

妊娠期高血压、糖尿病等妊娠相关性疾病，早产、流产、低体重儿等纳入不良妊娠。

1.5 统计学分析

数据采用SPSS 20.0软件进行统计分析，率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况

220例SCH及1 100例甲状腺功能正常孕妇的治疗情况，见表 1。

表1 220例亚临床甲减及1 100例甲状腺功能正常孕妇的治疗情况Table 1 Treatment of 220 cases of subclinical hypothyroidism and 1 100 cases of normal thyroid function pregnant women[例(%)]

2.2 不良妊娠结局发生情况

妊娠期SCH患者中有56例出现不良妊娠结局，患病率为25.45%，其中经干预治疗的117例中有22例(18.80%)出现不良妊娠结局，未经治疗的103例中有34例(33.01%)出现不良妊娠结局。合并TPOAb阳性患者中，62例患者经治疗后，其中11例(17.74%)出现不良妊娠结局；28例患者未经治疗，其中13例(46.43%)出现不良妊娠结局。合并TPOAb阴性患者中，55例患者经治疗后，其中11例(20.00%)出现不良妊娠结局；75例患者未经治疗，其中21例(28.00%)出现不良妊娠结局。1 100例甲状腺功能正常孕妇中，209例(19.00%)出现不良妊娠结局，见表 2。

表2 各组不良妊娠结局发生情况Table 2 Incidence of adverse pregnancy outcomes in each group

2.3 妊娠期SCH治疗与否的预后对比

妊娠期SCH未经治疗的孕妇不良妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，经治疗后不良妊娠患病率比较差异无统计学意义(P>0.05)。SCH合并TPOAb阳性患者未经治疗的不良妊娠率远高于治疗组及对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗组与对照组不良妊娠患病率比较差异无统计学意义(P>0.05)。合并TPOAb阴性者无论是否给予干预治疗，其不良妊娠患病率与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗组与未治疗组的差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表3和4。

表3 妊娠期SCH治疗组、未治疗组与对照组不良妊娠结局的比较

表4 妊娠期SCH不同TPOAb状态进行干预治疗效果与对照组的对比

3 讨论

甲状腺疾病是我国育龄女性的常见疾病，在孕妇中仅次于妊娠期糖尿病，为第二大内分泌疾病，SCH是其中最常见的类型[10]。SCH因其临床症状轻微，依靠实验室诊断而容易被忽略。大量研究表明，SCH会增加不良妊娠结局的风险，主要表现为母亲血糖异常风险增加，且易出现流产、早产，同时胎儿的神经发育迟缓、视力发育不良和胎儿窘迫风险增加[1]。但也有部分学者认为，SCH与妊娠不良结局之间无必然联系。NEGRO等[11-12]认为妊娠期SCH不良妊娠结局的发生受TSH水平及TPOAb状态的影响。因SCH患者存在TPOAb阳性及阴性两种状态，故不能排除临床结果的不一致性是否由抗体状态影响[13]。

本研究4 203例孕妇中检出220例(5.23%)存在SCH，与中华内分泌学会所述的5.32%相符[14]。

本研究将合并SCH的孕妇进行随机分组，分为治疗组和未治疗组，并随机选取1100例甲状腺功能水平正常的孕妇作为对照组。经统计学分析发现，SCH未治疗组出现不良妊娠结局的风险比治疗组及对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。经干预治疗后不良妊娠患病率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。因此，应对SCH孕妇进行常规药物治疗，但尚不能排除造成此种差异的原因是否为不同TPOAb状态的影响。

目前，国内外对于TPOAb状态是否对妊娠不良结局具有影响的争议较大，不同指南根据TPOAb状态对妊娠期SCH患者的治疗推荐标准也存在争议[13]。ATA指南规定，L-T4片剂治疗妊娠期SCH合并TPOAb阳性的孕妇，用以维持血清甲状腺素水平在正常范围，而对于TPOAb阴性患者不推荐也不反对应用L-T4片剂治疗[7]。而美国内分泌协会和欧洲甲状腺协会则推荐对所有妊娠期SCH患者予以L-T4片剂治疗。《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》提出对妊娠合并TPOAb阳性的患者需定期监测甲状腺功能，只有出现甲状腺功能异常才进行干预治疗[15]。近期有学者针对ATA甲亢指南关于TPOAb阴性患者是否需要治疗提出了不同的观点，他们认为，无论TPOAb为阳性或阴性，均需在孕早期对SCH患者采用L-T4片剂进行治疗[16-17]。因此，本研究将SCH组进一步细分为TPOAb阳性组和阴性组，两组再按治疗与否进一步分为阳性治疗组、阳性未治疗组、阴性治疗组及阴性未治疗组，两两比较后，发现SCH合并TPOAb阳性孕妇未经治疗者不良妊娠率远比治疗组和对照组的高，差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗组与对照组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，结果与国内外多项研究相符[18-19]。所以，对于妊娠期SCH合并TPOAb阳性的患者，应尽早进行药物干预以减少不良妊娠结局。

对于妊娠期SCH合并TPOAb阴性的孕妇，无论是否进行干预治疗，其不良妊娠结局的发生率均与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组与未治疗组比较差异无统计学意义(P>0.05)。部分学者认为，现阶段妊娠期SCH的参考范围尚不明确，王颖超等[11]根据TSH参考范围不同，将妊娠期SCH按TSH<4.0 mIU/L，4.0 mIU/L

综上，妊娠期SCH合并TPOAb阳性的孕妇应尽早进行干预治疗，而对于TPOAb阴性的孕妇，本研究暂未发现干预治疗能有效改善不良妊娠预后。因此，本研究支持ATA指南关于此类患者不推荐也不反对应用L-T4片剂进行治疗的建议。但本研究样本量小，未对各种不良妊娠结局进行单独的统计学分析，需要采用更大样本量进行研究。本研究未根据TSH不同参考范围对SCH患者进行分组分析，未深入比较不同参考范围中SCH患者治疗结局的效果，还需要进一步研究。