累及野放疗联合替吉奥治疗老年食管癌的Ⅱ期临床研究

张治 周国仁 叶劲军 顾大勇 李慧 陈薇 方瑛 陈诚 钱普东 陶华 朱向帜 陆进成

我国食管癌发病人群中，75岁以上的人数约占20%，且75岁以上的老年食管癌病人病死率更高［1］。老年食管癌病人往往合并内科疾病，器官功能和营养状况较差，对治疗的耐受性也有所不同，因此，研究和规范老年食管癌的治疗策略非常重要。目前，老年食管癌病人的标准治疗方法还没有确认。临床研究报道，对老年食管癌病人应用低毒的化疗药物替吉奥可提高放射治疗的耐受性，获得理想的临床疗效［2⁃3］。累及野调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在提高靶区剂量的同时，能迅速降低靶区周缘正常组织的高剂量照射体积［4］，我们设计了一个对老年食管鳞癌病人进行累及野IMRT联合同期替吉奥口服化疗方案的Ⅱ期临床研究。

1 研究方法

1.1 入组标准 年龄≥75岁；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0～1分；组织学确诊为初治食管鳞癌；国际抗癌联盟（UICC）第8版临床分期为Ⅱ～ⅣA期；无严重的造血功能、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷；器官及骨髓功能正常；预期生存期＞3个月；治疗前无其他部位原发肿瘤，或有其他部位原发肿瘤但已控制超过5年。排除标准：食管完全梗阻不能进食流质；食管有深溃疡或穿孔或呕血；同时参加其他临床试验；有间质性肺炎或既往有间质性肺炎史；吸毒等不良药瘾、长期嗜酒以及艾滋病病人；有不可控制的癫痫发作、或因精神病丧失自知力；有严重过敏史或特异性体质者；研究者认为不宜参加本试验；在此次预定放疗区域中曾接受放射治疗。所有研究对象签署知情同意书，自愿参与研究；在获得医院伦理委员会审批基础上依照自愿原则。

1.2 放疗方案 病人仰卧位，接受增强定位CT检查（碘过敏者除外）。靶体积定义：勾画大体肿瘤体积（GTV）、临床 肿 瘤 体 积（CTV）和 计 划 肿 瘤 体 积（PTV）。肿瘤靶区的剂量学要求：用不均匀组织校正方法进行剂量计算，要求≥99%的PTV体积需满足≥95%的处方剂量，95%的PTV需满足99%的剂量；而且PTV内≥120%处方剂量的连续体积要满足＜2 cm3；PTV外≥110%处方剂量的连续体积要满足＜1 cm3。首次治疗前用锥形束CT（cone beam computer tomography，CBCT）来验证位置的准确性。处方剂量：GTV为61.2 Gy，每次1.8 Gy，每天1次，每周5次，放疗周期为6～6.5周。放疗暂停原则：病人出现中性粒细胞（ANC）＜1.0×109／L（或WBC＜2×109／L），或PLT＜50×1012／L时中止放疗。放疗最多可以推迟2周时间，否则原则上应中止，除非研究者认为有必要继续放疗。

1.3 化疗方案 于放疗第1天联合替吉奥（山东新时代药业有限公司生产）单药同步化疗，替吉奥的首次剂量：体表面积＜1.25 m2，每次40 mg；1.25 m2≤体表面积＜1.5 m2，每次50 mg；体表面积≥1.5 m2，每次60 mg。每日2次，早餐后及晚餐后半小时各服用1次，连续服用28 d，休息14 d，6周为1个治疗周期。在放疗期间保证连续服用2个周期。如果病人无法吞咽替吉奥胶囊，则将替吉奥胶囊中的粉末溶于水后口服。所有病人均给予计划的化疗剂量，必要时可根据最严重的血液学或其他毒性调整剂量（每次减量20%）。任何病人如果需减少剂量，将在其后的治疗周期中继续接受减量的剂量治疗。任何病人如已有2次减量，由于不良反应需要第3次降低剂量时则必须停止化疗。化疗最多可以推迟2周时间，否则需终止化疗。

1.4 疗效评价指标 总生存期（OS）：从入组开始到因各种原因导致受试者死亡之间的时间。无进展生存期（PFS）：从入组开始到首次记录肿瘤客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。按照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准（4.0）进行判定［5］。急性不良反应评价时间为放疗开始到放疗后3个月。

1.5 样本量计算 本研究是一个前瞻性、单中心Ⅱ期临床试验，根据既往研究中2年单纯放疗总生存率29.6%［6］，本研究中加入化疗后，我们预计2年总生存率提高15%，可以达到44.6%。检验水准α＝0.05（双侧检验），把握度为80%，入组时间24个月，总研究时间60个月。根据上述条件，考虑脱落率为10%，计算出最小样本量为120例。

1.6 统计学方法 用SPSS 17.0软件录入临床数据，采用Kaplan⁃Meier方法计算病人的生存率，单因素分析采用log⁃rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病人临床资料 从2014年5月至2021年4月，在江苏省肿瘤医院放疗科入组120例老年食管鳞癌病人，其中男68例（56.7%），女52例（43.3%）；年龄75～94岁，中位年龄79岁；ECOG评分为0分占12.5%，1分占87.5%；根据美国癌症联合会（AJCC）2009分段标准：颈段4例，胸上段21例，胸中段76例，胸下段19例。根据AJCC／UICC第8版食管癌TNM分期标准：Ⅱ期39例（32.5%），Ⅲ期63例（52.5%），ⅣA期18例（15.0%）。放疗前钡餐提示食管肿瘤中位长度为5 cm（范围2～9 cm）。有肿瘤家族病史34例（28.3%），既往有糖尿病、高血压等基础疾病66例（55.0%），饮 酒 史46例（38.3%），吸 烟 史59例（49.2%）。

2.2 研究完成情况 4例病人（3.3%）没能完成2个周期替吉奥化疗。116例病人（96.7%）完成2个周期的替吉奥口服化疗。治疗期间2例病人（1.7%）出现气管食管瘘，经留置鼻饲管营养支持，1例仍未能完成治疗计划，1例完成治疗计划。

2.3 生存情况 截至2021年10月，中位随访时间为41.2个月（5.9～90.4个月）。无1例失访。共60例（50.0%）死亡，其中死于肿瘤26例（43.3%），死于肿瘤相关并发症9例（15.0%），死于其他疾病和（或）意外25例（41.7%）。累及野IMRT联合替吉奥同步化疗治疗老年食管鳞癌的1、2、3年的总生存率为81.1%、64.8%、48.0%；中位OS为32.6个月。1、2、3年的无进展生存率为77.6%、53.4%、39.3%；中位PFS为26.3个月。1、2、3年的肿瘤特异性总生存率为88.2%、78.5%、64.1%；肿瘤特异性中位OS为55.5个月。亚组分析显示，性别、年龄、肿瘤长度、临床分期、化疗完成疗程数与OS有相关性，见表1。

表1 入组病人不同基线特征中位OS比较

2.4 首次治疗失败模式分析 区域复发18例（15.0%），其中照射野内13例（10.8%），照射野外5例（4.2%），均为腹腔淋巴结转移，无1例发生照射野边缘复发。远处转移5例（4.2%），包括肝转移1例（0.8%）、肺转移3例（2.5%），骨转移1例（0.8%）。

2.5 治疗相关的不良反应 出现的3～4级血液学不良反应主要为：3级血红蛋白下降1例（0.8%），3级白细胞下降9例（7.5%）、4级2例（1.7%），3级粒细胞下降3例（2.5%）、4级1例（0.8%），3级血小板下降4例（3.3%）。所有出现的血液学不良反应经对症处理后均未影响临床治疗。非血液学不良反应：1例（0.8%）出现2级皮肤反应、44例（36.7%）出现2级食管炎、11例（9.2%）出现2级肺炎，没有出现3级及以上非血液学不良反应；其他发热、神经毒性、皮肤反应、食管炎、肺炎、腹胀返酸等非血液学不良反应均为0～1级，均未影响临床治疗。

3 讨论

上世纪90年代RTOG 85⁃01研究奠定了同期放化疗（放疗50.4 Gy＋同期4个疗程顺铂＋氟尿嘧啶）作为局部区域性食管癌非手术治疗的标准方案。由于老年病人多数存在器官功能减退、免疫力低下及药物的不良反应，导致许多老年人难以接受传统含铂两药同步化疗方案。氟尿嘧啶的抗癌及放疗增敏作用已被很多研究证实。替吉奥是第三代新型氟尿嘧啶类口服抗癌药物，主要是由替加氟、吉美斯特以及奥替拉西钾等药物组成的新型复方制剂，若干种药物互相作用发挥抗癌作用。随着放射治疗物理和技术的进步，IMRT的靶区适形度好，正常组织特别是心脏和肺等得到很好的保护，成为临床首选放射治疗技术［7］。Freilich等［8］研究发现，IMRT与三维适形放疗（3D⁃CRT）组不良反应差异明显，IMRT组≥3级不良反应发生率明显降低。多项研究显示，IMRT治疗效果明显优于单独放疗，总生存率和OS与本Ⅱ期临床研究同步放化疗的2年、3年的总生存率及中位OS基本相仿［9⁃10］。

本Ⅱ期临床研究发现，首次失败模式基本为照射野内区域复发以及血性转移，没有发现照射野边缘的复发。这些结果表明本研究针对老年食管鳞癌病人采用的累及野放疗范围（靶区仅仅包括食管病灶及转移淋巴结）足够，不需再进一步扩大淋巴引流区的预防性照射。本研究首次失败模式还发现远处转移5例（4.2%），说明替吉奥单药同步化疗对部分食管癌病人强度可能不够。

本研究中所有出现的血液学不良反应经对症处理后均未影响临床治疗，本研究中无一例出现3级及以上非血液学不良反应。考虑采用累及野IMRT联合单药替吉奥口服化疗，可以更大程度地减少正常组织和危及器官的受照射体积，减轻化疗不良反应，故大多数病人发生的不良反应均可接受，与同类研究相比，未增加病人的治疗风险［3，10⁃11］。

本临床研究的亚组分析显示：性别、年龄、肿瘤长度、临床分期、化疗完成疗程数为影响食管鳞癌中位OS的因素。老年食管癌病人因其生理机能减退，往往有较多的合并症，机体应对创伤的反应能力及免疫力下降，出现非肿瘤原因死亡风险较高，本研究中截至随访时间共发生60例病人死亡，其中死于肿瘤占43.3%（26／60），死 于 其 他 疾 病 和（或）意 外 占41.7%（25／60）。

本研究结果提示，在老年食管鳞癌病人中，行累及野IMRT联合替吉奥同步化疗方案是安全有效的，出现的不良反应是可耐受的。替吉奥口服给药提高了老年食管癌病人的依从性，值得进一步开展Ⅲ期临床研究。