丁苯酞注射液治疗急性进展性脑梗死病人的临床疗效及机制研究

王建宇，张莉，高倩，崔永健，魏琰

急性进展性脑梗死（APCI）属于缺血性脑卒中，病人于发病后的6 h至7 d内，虽经治疗但神经功能缺损及相关临床症状仍出现持续的进行性加重［1-2］。APCI为脑梗死所致临床死亡的首位诱因［3］。APCI的发病率占脑梗死的30%左右。近年来我国APCI的发病率出现逐年升高［4-5］。目前，APCI尚无特效疗法与药物，临床治疗主要采用改善脑水肿、保护脑组织、溶栓、抗血小板聚集、抗凝降纤、清除氧自由基、抗炎性应激反应等手段进行治疗［6］。丁苯酞软胶囊为我国自主研发的第三个国家一类药物，具有增强脑部血供、改善神经功能缺损的明确功效，其注射液剂型更适用于APCI的治疗。本研究以明确其应用效果，分析其主要作用机制。现将详细情况总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取衡水市人民医院2018年1月至2019年6月收治的120例APCI病人纳入本研究，全部病人采用随机数字表法划分为传统组与丁苯酞组，每组60例。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 病例选取标准诊断标准：依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》2014版标准诊断［7］。纳入标准：①符合以上诊断标准，经本院头颅计算机断层扫描技术（CT）、核磁共振（MRI）等医学影像学检查确诊为APCI的病人；②首发急性脑梗死病人；③发病后72 h内神经功能缺损呈进行性加重；④了解本研究内容后病人或其近亲属同意参与，且签署知情文件。排除标准：①既往有相关病史；②并发脑出血或有脑出血史；③肝、肾等脏器严重功能不全；④合并有血液疾病、免疫功能异常；⑤有恶性肿瘤、出血性疾病史；⑥外科手术、重大创伤后14 d内，其他心脑血管不良事件急性期，感染性疾病急性期的病人；⑦入组前1个月内有抗凝、抗血小板聚集类药物应用史的病人；⑧对于本研究应用的药物有过敏史的病人。

1.3 治疗方法

1.3.1传统组给予基础治疗包括：水电解质平衡、酸碱平衡、神经营养、支持、脑细胞保护等常规治疗，给予控制血压、血糖、调节血脂等对症治疗。在此基础上给予巴曲酶注射液（长春雷允上药业有限公司生产，批号H20030295），初始剂量为10 BU，与0.9%氯化钠注射液250 mL混匀，静脉滴注1 h以上，每48小时1次；第2次、3次用药剂量为5 BU，用药方法与首次相同；共给药3次。

1.3.2丁苯酞组给予基础治疗与对症治疗，治疗内容与传统组完全一致；同时给予巴曲酶注射液用药方法、用量等均与传统组完全一致。在此基础上给予丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司生产，批号H20100041）100 mL，静脉滴注50 min以上，2次∕日，连续治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1具体指标用药后14 d，评估临床疗效；观察用药前后两组病人神经功能缺损情况，凝血指标：D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（Hcy）、炎性因子［超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］、神经蛋白因子［S100蛋白（S100B）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）］表达水平的变化情况及统计治疗期间不良反应发生率。

1.4.2临床疗效评估标准依据全国第四届脑血管病学术会议制定的《脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准（1995）及各类脑血管疾病诊断要点》中之相关标准评估［8］。具体标准：用药后神经功能缺损程度评分无持续进展且降低幅度≥91%为临床治愈，无持续进展且降低幅度为46%～＜91%为显效，无持续进展且降低幅度为18%～＜46%为有效，无持续进展且降低幅度为＜18%或有持续进展为无效；总有效为排除无效病例后的病例总数。神经功能缺损程度根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）标准评估，得分与神经功能缺损程度呈正比［9］。

1.4.3生化指标检测分别于用药前、治疗14 d后（用药后），采集空腹肘静脉血样6 mL，其中3 mL滴加抗凝，置于离心机内，按3 500 r∕min速度处理10 min，分别采得血浆、血清。依据免疫比浊法测定血浆中DD水平、FIB水平，Hcy、S100B、MBP、NSE、hs-CRP、TNF-α、IL-8均按免疫酶联吸附（ELISA）法检测。

1.5 统计学方法使用SPSS 21.0软件分析。等级型数据予以秩和检验，计数型数据予以Pearson、连续校正、Fisher确切概率法分析，均按例（%）表述；计量型数据组内对比予以配对t检验，组间对比予以独立t检验，±s描述。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料对比两组病人一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 急性进展性脑梗死120例一般资料比较

2.2 临床疗效丁苯酞组总有效率为90.00%，传统组总有效率为70.00%，丁苯酞组临床总有效率与整体疗效水平均优于传统组（P＜0.05），见表2。

表2 急性进展性脑梗死120例临床疗效评估比较∕例（%）

2.3 凝血指标与Hcy表达水平用药前两组病人D-D、FIB、Hcy水平均差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组病人D-D、FIB、Hcy水平均较组内用药前改善，且丁苯酞组均优于传统组，均差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 急性进展性脑梗死120例凝血指标与Hcy表达水平对比∕±s

表3 急性进展性脑梗死120例凝血指标与Hcy表达水平对比∕±s

注：D-D为D-二聚体，FIB为纤维蛋白原，Hcy为同型半胱氨酸。

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2.4 炎性因子表达水平用药前两组病人hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组病人hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均较组内用药前改善，且丁苯酞组均优于传统组，均差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 急性进展性脑梗死120例炎性因子表达水平对比∕±s

表4 急性进展性脑梗死120例炎性因子表达水平对比∕±s

注：hs-CRP为超敏C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL-8为白细胞介素-8。

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2.5 NIHSS评分与神经蛋白因子表达水平用药前两组NIHSS评分与S100B、MBP、NSE水平均差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组病人NIHSS评分与S100B、MBP、NSE水平均较组内用药前改善，且丁苯酞组均优于传统组（P＜0.05），见表5。

表5 急性进展性脑梗死120例NIHSS评分与神经蛋白因子表达水平对比∕±s

表5 急性进展性脑梗死120例NIHSS评分与神经蛋白因子表达水平对比∕±s

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，S100B为S100蛋白，MBP为髓鞘碱性蛋白，NSE为神经元特异性烯醇化酶。

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2.6 不良反应传统组治疗期间2例病人出现皮下淤血、肝功能轻度异常1例、牙龈出血1例，不良反应发生率为6.67%（4∕60）；丁苯酞组治疗期间2例病人出现皮下淤血、肝功能轻度异常2例、鼻血1例，不良反应发生率为8.33%（5∕60），差异无统计学意义（χ2=0.10，P=0.752）。

3 讨论

目前APCI尚无特效疗效，尽早、综合、多靶向治疗为现阶段APCI治疗的主要原则。APCI的发生是在诸多机制共同作用下形成的，病人的高凝状态、脑损伤诱发的炎症应激反应、缺血缺氧形成的氧化应激反应等均在APCI的形成与病情进展过程中发挥重要的促进作用［9-10］。丁苯酞为我国自主研发的第三个国家一类新药［11-12］。其具有改善脑组织与微循环血供、减轻脑细胞氧化损伤、缩小脑梗死病灶面积、改善脑代谢、保护线粒体以及促进神经功能缺损恢复等功效。

为明确丁苯酞注射液治疗APCI的作用机制，本研究中对全部病人用药前后的凝血指标D-D、Hcy、炎性因子及神经蛋白因子进行了检测对比。D-D为交朕纤维蛋白的特异性降解物，其表达水平的增高标志着凝血及纤溶系统激活，可致血栓形成等风险升高［13-14］。FIB也称为纤维素原，是血浆中的一项重要蛋白主要生物功效为凝固血液［15-16］。当FIB过高时可导致血液动力学改变，形成机体高凝状态，导致或加重脑梗死。Hcy是人体内硫氨基酸的代谢中间产物，目前临床上公认其为动脉粥样硬化等心脑血管疾病形成与演进的一项独立危险因素［17-18］。S100B是中枢神经系统中的一种特异性蛋白，正常情况下人体的血液、尿液与脑脊液等机体循环中仅有极少表达，当发生急性脑梗死时，神经细胞发生损伤后导致细胞内的S100B释放入血。因其上述生物行为特征，其在血液中的表达水平可客观反映APCI病人的神经功能缺损程度。MBP为脊椎动物的中枢神经少突细胞与周围神经系统雪旺细胞所合成的一种强碱性膜蛋白，内含诸多碱性氨基酸。APCI病人在病理改变作用下使MBP释放入脑脊液、血液当中，因此其在血液中的表达水平可作为评估病人中枢神经系统损伤程度的重要标志物，同时其表达水平对于评估APCI病人的预后水平亦具有重要意义。NSE是一种特有的酸性蛋白酶，属于神经元及神经内分泌细胞。其表达水平可反映神经内分泌状态，不仅可作为评估APCI神经功能缺损的标志物，同时亦为神经内分泌肿瘤的一项特异性标志物。APCI在形成、发病的过程中，病人的颅内、外主要血管均存在有不同程度的粥样硬化性损伤，发病时脑梗死区域的脑细胞、神经细胞等均发生损伤，由此可诱发机体的炎症应激反应，而这一过程则可促使血小板过度聚集等诸多反应，继而导致病情加重。hs-CRP、TNF-α、IL-8均为临床上应用广泛的炎性因子，具有促进炎性反应程度的作用，同时其表达水平亦随着炎性反应程度而升高，因此监测其表达水平可正确评估APCI病人的炎性反应程度。

本研究表明，丁苯酞注射液应用于APCI临床治疗中具有提高临床疗效的明确功效。刘小军等［19］研究结果与本研究结果相符。用药后，两组病人凝血指标、神经功能蛋白因子、NIHSS评分及炎性因子水平均较组内用药前降低，且丁苯酞组均优于传统组；提示，丁苯酞注射液主要通过减轻APCI病人高凝状态、拮抗APCI导致的一系列炎性反应、改善病人神经功能损伤及降低粥样硬化风险等机制实现提升APCI临床疗效的作用。治疗期间两组病人的不良反应发生率差异无统计学意义，说明在常规治疗的基础上联合应用丁苯酞对于APCI病人为安全用药方案。

综上所述，丁苯酞注射液应用于急性进展性脑梗死治疗中，能够通过减轻APCI病人高凝状态、拮抗炎性反应、改善神经功能损伤及降低粥样硬化风险等机制实现提高临床疗效的作用，且不会增加不良反应发生风险，用药安全可行。