免疫抑制剂在脑血管痉挛中的应用现状

2022-01-01杜从斌谢平安籍玉红

中国药物滥用防治杂志 2022年11期

杜从斌，谢平安，籍玉红*

（1.天津市黄河医院神经内科，天津 300385；2.天津中医药大学附属第一院老年病科，天津 300211）

脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血较为常见的并发症，蛛网膜下腔出血患者的血管壁浸泡于血液中的时间过长，血管壁周围炎性反应突出，限制了其收缩和舒张，使血管壁的顺应性功能下降，增强收缩性能，进而导致脑血管痉挛的发生[1]。该病的致死率和致残率较高，常采用药物治疗方式[2]。近年来，免疫抑制剂在脑血管痉挛治疗中取得了较好的成效[3]。基于此，本文就免疫抑制剂在脑血管痉挛的应用现状进行综述，旨在为临床治疗脑血管痉挛提供较为全面的理论参考依据。

1 免疫抑制剂概述

免疫抑制剂是一类通过抑制细胞及体液免疫反应而减轻组织损伤的化学或生物物质，其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。该类药物的作用机制为通过阻抑免疫系统的超敏反应达到治疗的效果，主要包括糖皮质激素（可的松等）、烷类试剂（环磷酰胺等）、微生物代谢后的产物（雷帕霉素等）、对抗代谢的产物（6-巯基嘌呤等）、多克隆以及单克隆抗淋巴细胞抗体（抗淋巴细胞球蛋白等）、中药制剂（苏合香丸等）。

2 免疫抑制剂在脑血管痉挛治疗中的应用

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素在临床中应用较为广泛，抗炎、免疫抑制效果突出。常规剂量的糖皮质激素可通过抑制淋巴细胞的细胞因子，抑制T 淋巴细胞的激活，对细胞之间的免疫黏附作用影响较大；而大剂量的糖皮质激素可以使淋巴细胞直接溶解或凋亡，从而发挥出免疫抑制作用。张静[4]研究结果显示，脑出血患者机体中随着出血性成分的释放，激活小胶质细胞、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞浸润，释放炎症介质，促进白细胞浸润，引发炎症反应和自身免疫反应，影响脑血管收缩功能；而糖皮质激素治疗可发挥免疫抑制作用，减轻机体的自身免疫，缓解出血性成分对脑血管的刺激。林怀德等[5]研究中对比常规治疗与联合加用小剂量、长疗程糖皮质激素在治疗感染性休克中的效果，结果表明在充分开展常规治疗基础上加用小剂量糖皮质激素治疗可有效纠正患者机体的免疫失衡和炎症反应过激，在改善预后方面具有积极作用。因此，糖皮质激素可通过调节物质代谢、血细胞分布、体液免疫反应，改善蛛网膜下腔出血后血液及其降解产物对血管的损伤，缓解患者脑痉挛症状。

2.2 烷类试剂

烷类试剂以环磷酰胺为例，作用于S 期的细胞周期特异性烷化剂，为细胞周期非特异性细胞毒药物，但对G2 期作用更为强烈，通过影响DNA 合成发挥细胞毒作用，对于体液免疫的抑制作用较强，能够抑制B 细胞的增殖和抗体的生成，对自身免疫性疾病有较好的效果。有研究报道[6]，环磷酰胺可提升患者的神经功能，改善免疫状态和血液流变学指标，发挥减轻机体炎症反应的作用，安全性和有效性均更高。范君[7]研究结果显示，在脑血管疾病治疗中，经免疫抑制剂环磷酰胺治疗后治愈者表现为临床症状逐渐消失，机体器官功能恢复良好，临床指标恢复至正常程度；好转者表现为临床症状减轻，机体器官功能有一定改善，部分临床指标恢复至标准范围。但妊娠期女性使用环磷酰胺有可能使胎儿出现畸形。故使用免疫抑制剂时，必须要重视使用时间及其不良反应，严重者需要及时就医，减少副作用对身体的损伤。综上，环磷酰胺可通过阻碍淋巴细胞增殖和抗体产生，改善脑部血液循环，抑制脑血管的收缩，避免脑血管痉挛的发生。

2.3 微生物代谢后的产物

雷帕霉素是土壤微生物中得到的一种化合物，雷帕霉素通过与免疫蛋白结合，使免疫B 细胞和T细胞的生长受到抑制，进一步抑制mTOR 通路的功能，从而实现免疫抑制作用，雷帕霉素还可抑制mTOR/RPS6 通路活化，而诱导细胞发生调亡[8]。相关研究表明[9]，雷帕霉素可以提高主动脉平滑肌细胞的自噬水平，促进平滑肌细胞内部脂质代谢，进而降低主动脉血管病变及炎症因子释放，缓解动脉粥样硬化的发生。由于雷帕霉素是一种治疗免疫功能的基础药物，可能会出现高脂血症、血小板减少、胰岛素敏感性改变等严重的不良反应。因此，该药物在临床长期使用的安全性尚未明确。综上，雷帕霉素可以通过抑制B 细胞和T 细胞的生长，抑制炎症因子的释放和降低血管病变，改善对脑部血液的损伤，进而缓解者脑痉挛症状。

2.4 对抗代谢产物

6-巯基嘌呤是抑制嘌呤合成途径的一种对抗代谢产物，其本身没有药理活性作用，该物质进入机体后，可以代谢为6-硫鸟苷酸，6-硫鸟苷酸通过掺入骨髓干细胞的DNA 中发挥具体的药理活性作用，还可阻断次黄嘌呤的转变，进一步抑制核酸合成。但6-巯基嘌呤可引起患者胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应，还有少数患者可能出现肝脏损伤[10]。

2.5 多克隆以及单克隆抗淋巴细胞抗体

抗淋巴细胞球蛋白是以人淋巴细胞作免疫抗原，使马、兔等动物免疫而制得，为强效免疫控制剂，其作用机制在于抑制经抗原识别后的淋巴细胞激活过程，并在补体协助下，对淋巴细胞产生特异性的细胞溶解作用。有研究报道[11]，抗淋巴细胞球蛋白可以治疗儿童重型再生障碍性贫血，也会出现一些类过敏反应、发热、血液感染等不良反应。现阶段，与钙通道阻滞剂等常规治疗药物相比，抗淋巴细胞球蛋白在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的应用较少，且副作用尚不完全明确，因此临床实践中应用并不广泛。

2.6 中药制剂

中药免疫抑制剂一般较常用的有苏合香丸、宁神止痉汤等。西药对于脑血管痉挛具有较好的效果，但只能治标不能治本，中药可调节脑神经[12]。牛永彬等[13]研究显示，蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛治疗中使用苏合香丸，可有效提高患者神经功能，改善脑动脉血流、血管内皮功能，进一步减轻炎症反应，安全有效。苏合香丸方中苏合香、安息香、荜茇、朱砂、犀角宁心、香附、丁香、木香、沉香、檀香、熏陆香、白术。诸药合为辛香通窍、温中行气、醒脑之剂，具有芳香开窍、行气解郁、散寒化浊的功效，并且对于大脑芳香开窍的作用较为明显，对于脑血管痉挛的疗效较为突出。崔磊等[14]报道显示，中药宁神止痉汤可能通过降低ET-1、S100-β 水平，达到改善血管内皮功能、预防脑细胞损伤的目的，发挥减轻蛛网膜下腔出血介入术后患者的脑血管痉挛程度的作用，可降低新发脑梗死的发生率。拜锦星等[15]研究报道，疏肝解痉汤加减治疗外伤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效显著，可改善血清TNF-α、hs-CRP、SOCS-3 水平，降低MCA Vm 含量，提升蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的治疗效果。