重视基础研究，助力骨关节炎的阶梯治疗

陈志伟，魏 福

(南华大学附属第一医院关节骨科，湖南省衡阳市421001)

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是关节炎最常见的一种形式，近年来,OA的发病率逐年上升且趋于年轻化，晚期严重影响患肢功能和生存质量，已成为中老年人致残的主要因素。现阶段国内外尚无有效干预病程进展的治疗手段，主要以缓解疼痛、改善功能为目的。对OA进行个体化、综合、阶梯治疗是目前临床广泛认可的治疗理念。随着基础研究的进展以及对OA认识的不断深入，将为开辟一系列新的治疗策略提供思路及指导。OA的有效治疗还有待进一步的基础研究和临床探索。

1 OA流行病学

最近发布的一份流行病学报告显示，2017年全球OA发病率为181.2/10万，相比1990年提高了8.2%[1]。随着人类预期寿命的延长和全球人口老龄化，这一数字还将持续增加。OA主要累及髋、膝关节，女性发病率高于男性。调查数据显示，中国40岁以上的中老年人膝关节骨关节炎总患病率高达17%，其中女性约为22.2%，男性约为12.3%[2-3]。关节软骨退行性变、软骨下骨硬化、骨赘形成是该病的病理特征，常见的临床表现为关节疼痛，活动障碍。据估计，全球60岁以上10%男性和18%女性均有一定程度的OA症状[4]。OA的病因及发病机制至今未完全阐明，因此目前尚无阻断该病发生发展的有效措施。

2 基础研究助力OA的诊断与治疗

OA是一种复杂的退行性疾病，其发生、发展的细胞和分子机制尚不完全清楚。近年来，关于OA的病因、病理机制等方面的基础研究工作取得了不少成果，在加深对该疾病认识的同时，有望开发新的靶向和有效的OA治疗策略。以前，OA被认为是一种简单的“磨损”疾病。关节长期超负荷和不恰当的受力被认为会导致软骨破坏以及由此产生炎症。而现在认识到OA是一个由炎症和代谢因素组成的更为复杂的疾病过程[5]。OA对软骨的影响最为显著，软骨在疾病过程中会严重退变。软骨缺乏血管自愈能力有限，一旦损伤，几乎无法自愈。关节内和周围组织也会受到不同程度损伤，包括滑膜、韧带和软骨下骨、神经、肌肉等。滑膜炎在OA发病机制中起着关键作用。在OA病程中，滑膜通常因炎症增厚。滑膜中的纤维蛋白沉积和白细胞浸润程度可能与OA的严重程度相关[6]。促炎症细胞因子包括白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，可由滑膜细胞分泌，据报道可进一步刺激趋化因子和基质金属蛋白酶的产生与激活，这与软骨破坏相关[7]。因而对OA的治疗要考虑到这一点，对滑膜炎的治疗有可能阻断OA进展。更加深入的了解导致进行性滑膜炎的原因是非常有必要的，这不仅可以开发更有效的治疗手段，而且还能为OA退行性过程的早期阶段确定潜在的生物标记物。

随着基础研究工作的不断深入，取得了一系列的成果，开辟了新的治疗领域。尽管治疗效果未达到理想标准，但为OA的治疗带来了新的希望。

2.1 富血小板血浆

富血小板血浆(platelet rich plasma,PRP),又称自体条件血浆，是从离心全血中提取的富血小板血浆蛋白的浓缩产物。PRP含有多种细胞因子，包括血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、转录生长因子-β1、胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子等[8]。

PRP具有抗炎作用，能够有效促进软骨细胞增殖，合成软骨基质，重塑软骨。这可能是邻近骨髓细胞受到刺激、细胞迁移和增殖的结果。进一步的研究表明，PRP诱导间充质干细胞向软骨细胞分化、增殖。除此之外，PRP在调节关节内环境稳态方面起着关键作用，例如软骨细胞凋亡抑制、骨与血管重塑等。PRP通过关节腔内注射给药，操作简单，创伤小。其次，PRP来源于患者自身的血液，从根本上避免了外源性生长因子引起的免疫排斥、病毒传播[9]。目前未见重大不良事件的报道，偶有注射部位出血、压痛、肿胀等轻微和短暂不良事件的发生[10]。然而，目前制备PRP的方法多样，缺乏统一标准，且对PRP的定义模糊不清。PRP对各类疾病尚无明确治疗指南，临床上使用方法混杂，缺乏长期、多样本的临床疗效研究。PRP在临床的普遍应用，任重而道远。

2.2 间充质干细胞

间充质干细胞(mesenchyma stem cell,MSC)是一类来源于中胚层具有多向分化潜能的干细胞。关节周围的骨髓、脂肪、滑膜均可成为MSC的来源。MSC能够向骨、软骨细胞分化[11]。在体内，MSC分泌多种细胞因子，通过免疫调节和组织修复诱导局部再生。OA患者关节液中间充质干细胞的数量较正常人明显增加，且似乎与退变程度呈正相关[12]。这一现象提示OA发生后，机体启动修复机制，诱导了MSC的迁移以促进修复。关节镜下清理联合自体骨髓来源MSC注射有效促进早期膝关节骨关节炎软骨的修复，延缓病程进展[13]。不同组织来源的MSC分化潜能存在差异。骨髓来源的MSC似乎有很高的倾向发生软骨细胞肥大和骨形成[14-15]。与之相比，覆盖关节腔内表面的滑膜来源MSC在体外软骨形成方面更具优势[16]。这些差异可能与MSC生存环境和来源组织胚胎形成的独特分子程序有关。通过植入负载MSC的生物材料也是一种十分有潜力的治疗手段，并且已经在动物模型上取得了较好的治疗效果[17]。对切除内侧半月板和前交叉韧带的山羊OA模型的治疗中发现，关节腔内注射MSC，内侧半月板有明显再生迹象且有效延缓了继发性骨关节炎的发展[18]。

以MSC为基础的治疗手段受到越来越多的关注，这要求对MSC的结构、功能、生物学行为要有更深入的研究[19]。MSC生物学效应繁杂，缺乏明确的治疗靶点，目前对其缺乏可控性，其次还存在致瘤风险。MSC安全有效的应用仍需要高质量的科学证据。

3 OA的临床治疗

OA作为一种慢性退行性疾病，治疗上需根据患者症状及疾病不同阶段采取个体化、阶梯治疗。早期阶段一般保守治疗，控制体质量减少过度负重磨损、注意休息、功能锻炼(例如直腿抬高、踝泵练习)、物理治疗[20]，可以口服非甾体类抗炎药缓解疼痛，或者行局部封闭、关节腔内注射玻璃酸钠等治疗。现阶段，国内外尚无真正意义上阻断OA发生发展的有效治疗手段，患者难以避免进入晚期阶段，疼痛加剧，患者生存质量急剧下降，最终需要外科手段进行干预。

3.1 关节镜手术

对于保守治疗无效、常继发关节卡压、关节内游离体的患者，可以在关节镜下清理，清除增生的骨赘、滑膜抑或是脱落的软骨。关节镜手术具有创伤小、感染风险低、康复时间短、较快改善关节内病变的优势。但同时手术会造成具有润滑作用的关节液丢失，破坏关节腔内黏滑的环境[21-22]。事实上，关节镜手术作为一种“探查术”，并不会干预OA的病程进展。

3.2 胫骨高位截骨术

部分OA患者存在下肢力线异常的情况，例如膝关节内外翻。作为一种经典术式——胫骨高位截骨术能够有效纠正早期骨关节炎患者的下肢力线，改善膝关节的超负荷状态，可以起到缓解疼痛的目的[23]。该手术方式为关节外的手术，不会破坏关节内的结构，包括半月板、软骨、前后交叉韧带等，能够完整的保留膝关节的功能和本体感觉。

3.3 单髁置换术

单髁置换术目前已经成为治疗骨关节炎单侧间室磨损的常用方法，是骨关节炎阶梯化治疗的重要手段。据报道，美国每年约有45 000例终末期单间室骨关节炎患者接受单髁关节置换术[24]；而国内2018年共实施了约11 200例该术式[25]。与全膝关节置换术相比，单髁置换术具有创伤小、出血量少、手术时间短、对关节内组织损伤程度小等优势。同时，机器人辅助单髁置换技术的开展提高了假体植入的准确性，降低了单髁置换的翻修率，是一种较传统手术更为理想的手术方式。

3.4 髌股关节置换术

髌股关节骨关节炎是常见的膝关节疾病，随着人口老龄化日益加重而呈现出大幅度增长的趋势，晚期严重影响关节功能及生存质量。单纯的关节镜下清理、骨软骨移植等手术方式无效时，髌股关节置换术提供了另一选择。虽然终末期髌股关节炎的治疗以全膝关节置换为金标准，但随着手术技术的进步以及假体改良，未来可能替代全膝关节置换成为首选手术方案。

3.5 人工关节置换术

作为OA终末期治疗的终极方法——人工关节置换术，自20世纪中叶开始以来，已广泛在临床开展。人工关节置换术是治疗晚期OA的一种安全且有效的手段，其目的是重建退变的关节，恢复关节功能。随着手术技术和器械的发展，人工关节置换时间缩短、出血量少。目前，各种材料、结构的假体被设计应用于临床。现有的技术手段在不断革新改进，数字医疗的开展为人工关节置换提供了新的选择。3D打印技术在骨科领域运用广泛[26-27]，利用3D打印技术打印导航模板，辅助术中精确截骨，有利于调整下肢力线以及使假体位置安放更加精确[28]，但是计算机数字化模拟过程中的参数设置、数据统计分析不能完全囊括真实的软组织情况，容易存在误差。

人工关节假体磨损、使用寿命有限、手术创伤相对较大，其次存在假体周围骨折、假体松动、感染、无菌性炎症等并发症[29-30]。因此仍需加大材料科学研究，提升假体改良设计。

4 总结与展望

随着全球人口膨胀，OA的发病率逐渐升高且趋于年轻化，已成为迫切需要解决的公共卫生事件。阶梯治疗已成为OA治疗的共识，根据疾病不同阶段采取个体化治疗。近年来，基础研究取得了不少成果，为OA的治疗注入了新的血液，同时，临床治疗手段也在不断革新[31-32]，与其他学科的交叉迸发出了新的火花，助力OA的治疗。临床是科研问题的来源，而基础研究是解决这些问题的根本，OA的研究应更重视基础研究，为OA的预防、诊断、治疗提供新的策略。