静脉血栓栓塞复发因素及预防策略的研究进展

叶霁霁，罗小红

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉栓塞(DVT)和肺栓塞(PE),本病常急性发作，以下肢深静脉血栓形成最常见。抗凝治疗是主要的治疗措施，严重者可手术取栓。复发性VTE被定义为经颈部血管彩超(CUS)、螺旋CT或通气灌注肺扫描所确定的经客观证实的近端或远端DVT、PE或其他静脉血栓形成。VTE是第3种心血管疾病。有研究发现VTE停止抗凝治疗后1年复发率为11.0%，3年为19.6%，5年为29.1%，10年为39.9%[1]。非手术引起的VTE病人1年内复发的风险为5%，5年内为15%[2]。由一个主要的可逆风险因素(如最近的手术)引起的VTE复发的风险非常低，估计1年内的复发率为1%，5年内为3%[3]。有研究表明，复发性VTE可使死亡风险增加近3倍[4]，且复发PE事件对死亡率的影响程度大于复发DVT事件[5]。VTE是造成全球疾病负担的重要原因。所以，医护人员在平时工作中必须清楚影响VTE复发的危险因素有哪些，以便及时采取最适合病人的预防措施，做好二级预防，这对于降低病人病死率和减少医疗费用起到至关重要的作用。

1 VTE复发的危险因素

1.1 持续性危险因素

1.1.1 病人个体差异 男性是VTE复发的独立危险因素[6]，男性的VTE复发率每年高达10%，而女性每年的复发率为2%～5%[7]，一旦考虑到性别，男性病人第1次VTE和VTE复发的风险都要高于女性[8]。目前男性VTE复发风险高的原因尚不清楚，但是女性和男性有明显差异，所以在风险分层预防复发时，要充分考虑性别因素。同时，有研究发现高个子男性和女性第一次和复发VTE的风险增加，与久坐的生活方式相结合可能会更高[9]。随着年龄增加，VTE复发率是否增加还没有明确[10-11]，有待后面更多大规模的研究。

1.1.2 活动癌 活动癌包括事件发生前3个月内诊断出的癌症、转移癌或目前治疗的癌症(手术、化疗、放射治疗、激素治疗或支持治疗法)。癌症相关VTE病人的VTE复发风险最高[12]。肿瘤部位、分期和分期进展是复发的独立预测因素。尤其是脑、肺、Ⅳ期胰腺或卵巢癌、骨髓增生异常、Ⅳ期癌症、癌症致瘫痪的病人复发风险最高[4]。肺癌VTE病人在术后抗凝过程中VTE复发率比出血率高2倍以上[13]。特别是在最初的6～12个月内VTE经常复发，并且在最初的VTE之后持续至少10年。神经性瘫痪或恶性肿瘤的VTE病人复发的风险较高，而具有短暂或可逆危险因素的VTE病人的复发风险较低[14]。对于有1个或者更多复发危险因素的癌症病人，复发率明显高于无复发危险因素的，提示其将有助于分层预测VTE复发风险。癌症相关VTE复发率高的原因是癌症本身特点决定的，血液发生了改变，尤其是肺癌病人，凝血功能异常，D-二聚体高，再加上大多经历化疗或放疗，身体虚弱致血液循环减慢，更容易引起VTE复发。

1.1.3 遗传变异 由遗传性血栓家族史中的遗传变异引起，FVLeiden(FVL)突变，轻度抗凝血酶缺乏症[15-16]、先天性抗凝血酶抗药性[17]、遗传性蛋白C或蛋白S缺乏症或抗磷脂抗体的存在[11，18]增加了复发性VTE的风险。

1.2 短暂性危险因素

1.2.1 主要因素：手术 Nemeth等[19]研究表明，接受手术的VTE史病人在术后6个月内出现复发VTE的风险很高，总的风险为4.6%(范围2.3%～9.3%，视手术类型而定)。与癌症有关、大型骨科、胃肠和心肺手术的VTE史病人术后VTE复发风险最高，而门诊和小型手术VTE复发的风险增加程度较小。因此，若病人有VTE病史，在要进行手术时必须认识到与某些手术相关的复发高分险。

1.2.2 次要因素：妊娠或产褥期、长时间固定等非手术因素 以妊娠为例，有VTE病史的妇女在随后的怀孕和产褥期间有很高的复发风险，无药物预防的绝对复发风险估计为6%～10%[20]。怀孕期间的生理和解剖改变增加了VTE风险。这些变化包括高凝血、孕酮引起的静脉瘀滞、静脉流出减少、扩张子宫压迫下腔和盆腔静脉，以及活动能力降低。

1.3 VTE首次发作是否规范抗凝 为期3～6个月的抗凝治疗对因手术或创伤等主要的暂时性危险因素而引起的VTE来说是足够的[21-22]。然而，对于癌症或无缘无故VTE病人，除非出血的风险很高，否则建议延长抗凝治疗[23]。在停止治疗的高危病人中1年VTE复发率为8.1%，而长期服用抗凝药物的病人1年VTE复发率为1.6%[24]。石朝利等[25]研究得出不规范抗凝治疗是规范抗凝治疗者的3.94倍。不难看出，规范的抗凝可以降低VTE的复发率。

1.4 其他 还有族裔、炎症性肠病[26]、严重肺部疾病、肾病综合征[25]、中心静脉导管也与复发风险增加有关。若是找不到任何外在激发因素，即是无缘无故VTE复发，而无缘无故VTE复发风险比有激发因素的高2～3倍。国外最新研究评估了BMI在复发性VTE风险中的作用，并没有发现有关联的证据[27]。

2 预防策略

VTE是否会复发取决于引发VTE的高危因素是否消除，如果不能从根源上解决问题，复发率是很高的。对VTE复发的风险因素进行分层，有方向的进行个体化预防管理，从血流动力学、血液成分、血管内膜损伤3个方面原因着手，以更有效地避免VTE的复发。按照这种策略，对可逆因素所导致VTE的病人，抗凝治疗可以持续到致病的可逆因素彻底消失，如外伤的愈合、制动的解除等;对于因不可逆因素所导致的VTE病人，如先天性高凝等，可以延长抗凝治疗，在避免出血风险的情况下甚至要终身抗凝治疗。而对那些没有查明原因的VTE病人，抗凝治疗可以持续6个月，然后通过重新评估病人再制定新的策略以预防复发。

2.1 国外VTE复发风险预测模型 国外一直在努力探寻有效预测VTE复发风险的工具。首次无缘无故的VTE且没有HERDOO 2 模型(任一下肢色素沉着、水肿或发红，D-二聚体水平≥250μg/L，体质指数≥30 kg/m2的肥胖或年龄≥65岁)或有其中一项标准的妇女在短期治疗后可以安全地停止抗凝治疗[24]。更新的维也纳预测模型综合了病人的性别、第1次VTE的位置和连续的D-二聚体测量，并允许从停止口服抗凝后多次随机预测复发VTE[28]。DASH预测模型[D-二聚体(D-dimer)异常，年龄(age)<50岁，男性(sex)，激素疗法(hormonal therapy)]中维生素K拮抗剂(VKA)停药后出现异常D-二聚体、年龄<50岁和男性增加复发的可能性(分别为+2、+1和+1)，而雌激素的使用则减少了复发(-2)。≤1分的病人被认为具有低分险[29]。DASH评分能够准确预测VTE复发，特别是在年龄<65岁的病人中[30]。但是上述模型都有一定的偏倚，这主要是因为在实际使用之前需要进一步的外部验证。有研究开发了有效模型8个单核苷酸多态性基因风险评分(8-SNP GRS)，其根据多个遗传生物标志物进行风险分类，可以将病人区分为低风险和高风险帮助VTE病人制定个性化治疗策略[31]。一个有效的风险评估工具能有助于识别那些VTE复发风险较高的病人。此外，其还有助于识别那些风险较低的病人以使医生避免对那些不太可能受益的病人进行费用昂贵和有风险的预防干预。一个有针对性的预防方案，是针对特定的风险因素，最大限度地发挥预防的好处，并尽量减少危害。

2.2 药物预防 反复VTE会增加病死率，抗凝治疗降低了这一风险，但是其又是一把双刃剑，充分权衡血栓预防和出血的风险，才能获得所期望的预防效果。

2.2.1 西药预防 VTE急性发作时的抗凝时间为3个月，后期的抗凝治疗主要是为了预防VTE复发。而抗凝时间的选择是3个月还是无限期是由其复发风险、出血风险及病人偏好来决定的[32]。以往的抗凝治疗主要是以肝素类及VKA为主。近年来新型口服抗凝药(DOAC)陆续推出，一篇Meta分析证实，延长抗凝治疗可以显著降低复发性VTE的发生率，VKA和DOAC比肠溶阿司匹林更有效，标准剂量的VKA和DOAC对VTE二级预防的净临床效益最高[33]。2016年美国胸科医师学会指导方针建议，在大多数病人中，使用DOAC而不是VKA(和肠外制剂)进行VTE的初步和长期治疗[21]，但癌症病人和孕妇/哺乳期妇女除外[21,34]。目前，低分子量肝素仍然是癌症病人和孕妇/哺乳期妇女长期抗凝治疗的首选[34]。

2.2.2 中医预防 针对VTE预防，中医有其独特的优势，中药可以活血化瘀，艾灸、点穴按摩推拿等可以通经络、促进血流循环。经络穴位按摩[35]可以改善病人的血液高凝状态，赖忠维等[36]研究证明活血逐瘀汤能活血化瘀、行气通脉，减少VTE形成，减少服用西药的毒副作用，降低致残率、致死率，提高病人生活质量。但是，目前只是局限在VTE的一级预防，还没有其预防VTE复发的对照试验。

2.3 物理机械预防 物理机械预防因操作简单，避免药物注射或口服的痛苦，符合病人的偏好，弹力袜的使用[37]、气压泵治疗等在VTE的一级预防中的作用不可小视，但是在二级预防中有没有用，怎么使用，目前还缺少证据。

2.4 构建自我监测与护理模式

2.4.1 重视自我监测 没有一个单一的遗传生物标志物能够准确预测VTE复发的风险，定期检查VTE的相关生物学指标,如血常规、凝血5项、D-二聚体等，再结合CUS、血管造影、CT或核磁共振成像(MRI)等检查提高诊断率。最新研究发现血小板和调节miRNAs的转化生长因子β通路可能成为VTE复发的新的生物标志物[38]。

2.4.2 提高其依从性 对长期抗凝治疗的癌症相关VTE病人进行的一项回顾性研究发现总的抗凝血中止率为25%，大多是因为药物的副作用，可见依从性不足这一问题需要解决。所以，要重视医护合作VTE管理信息化平台[39]，对VTE复发高危病人实施信息化管理，设置定期短信提醒或电话回访，避免其私自中断治疗。医护人员利用专业知识可以开展健康讲座，充分利用好电脑、iPad、手机等电子产品的优势做好VTE相关健康知识宣教，如用微信、QQ等创建VTE病人群或者建立官方微信公众号以生动易懂的视频或文字向病人推送VTE的疾病知识，帮助高风险VTE复发病人理解坚持规范抗凝治疗的重要性。

2.4.3 个体化护理 首先是发挥医共体的团队合作精神，根据有无危险因素进行风险分层评估，消除或减轻危险因素的影响。其次要提高护士的穿刺技术，减少对血管壁的损伤，制订个体化综合护理方案，做好饮食、用药、心理等护理，告知病人规律服药的重要性，熟悉药物常见不良反应及应对方法，制定有针对性的健康宣教。病人若有焦虑、恐惧的心理，要和其家属朋友一起合作，给予其及时安慰与疏导，积极响应全国大健康中强调的防大于治，以助其端正态度，积极预防，保持身心愉悦，提高免疫力，避免抑郁等不良情绪。鼓励病人戒烟，给予低脂高纤维饮食，劝其多饮水，告知其运动的重要性。

3 展望

目前，关于VTE复发的文献以国外居多，而国内相关研究很少，且主要集中于初发VTE的研究。鉴于生物多样性，人种差异，国外研究的结果适不适合我国，还要根据国内情况进一步研究验证。为了提高VTE病人的生活质量，降低复发率，减少医疗资源浪费及病人治疗费用支出，在未来研究中还应尽早建立适合本国的VTE复发风险评估体系，对低、中或高VTE复发风险病人如何正确有效的预防，在西药抗凝药物不断发展的同时探究祖国传统中医或物理预防在VTE复发方面的临床应用效果，制定最佳的个性化预防VTE复发管理方案，以更好地指导临床的治疗护理。