结直肠癌肝转移的中医药临床研究进展△

张文翠，靳增彩，郝淑兰，刘丽坤#

1山西省中医药研究院，太原 030012

2山西省中医院肿瘤科，太原 030012

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一。2020年全球癌症负担数据显示，CRC的发病率和病死率分别居全球恶性肿瘤的第3位和第2位[1]。肝脏是CRC转移的主要靶器官，20%～25%的患者在初次就诊时已发生远处转移，另有20%～25%的患者会在疾病进程中发生肝转移[2-3]。结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）发生于CRC晚期（Ⅳ期），其病情进展速度快、预后差[4]。随着外科学、影像学、分子生物学、免疫学等多学科的不断发展，CRLM患者的生存率得到改善，但长周期和高强度的化疗、靶向治疗及免疫治疗会造成免疫力下降、周围神经毒性等不良反应，而且会加重患者的经济负担，常导致治疗效果不理想或患者不能耐受而终止治疗。中医药治疗肿瘤具有固本培元、解毒抗癌等功效，其不良反应少，安全性好，因此受到临床青睐。本文就中医药治疗CRLM的临床研究进展进行综述。

1 中医对CRLM的认识

1.1 中医病名

CRLM患者除有腹痛、便血、排便困难、排便习惯改变等症状外[5]，还表现为睡眠差、下坠感、乏力、口干、纳差、肝区疼痛等[6]。中医常根据临床症状和体征，将该病归为中医“肠蕈”“肝积”“黄疸”“鼓胀”“积聚”等范畴；《灵枢·百病始生》载：“是故虚邪之中人也……留而不去，传舍于胃肠之外，募原之间，留著于脉，稽留而不去，息而成积”。因此，也有中医学者根据病因病机将其归为“病复”“传舍”范畴。

1.2 病因病机

CRLM的病因不外乎两种：一为正虚，主要责之于脾。《景岳全书·积聚》云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居之”。乔大伟等[7]对比128例CRC和CRLM患者的中医证型及临床相关因素，发现脾虚与肝转移的发生具有相关性，CRLM脾虚证患者明显多于CRC脾虚证患者，且两组脾虚例数均高于非脾虚例数，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、血浆 D-二聚体均可作为脾虚证的量化指标。二是邪盛，主要为痰、湿、瘀、毒实邪。《疡科心得集》载：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成”。指出体内存在的气滞、血瘀、湿滞、痰凝等致瘀条件往往导致脏腑功能失调，从而形成肿瘤。而脾虚及西医的放射治疗、药物治疗常促使湿邪、热毒内生，阻碍气机、耗伤阴血，从而成痰、致瘀，痰、瘀等实邪相搏成积，酿生癌毒，导致肿瘤的复发或转移[8-9]。

CRLM的病机主要是本虚邪盛致癌毒流注，而“肝藏血”“体阴而用阳”的生理特性和“肝与大肠相通”是发生肝转移的生理病理基础[10-11]。高瑞珂等[12]从“阳化气，阴成形”角度对恶性肿瘤的发展和转移进行分析，认为恶性肿瘤进展的核心机制主要是阳气不足，致使阳气运化功能减弱，痰浊、瘀血等病理产物产生并逐渐累积，不仅进一步损伤阳气，并在局部呈现阳有余之态，在此“阳”作用下气化、弥散，停于机体阳虚部位，而导致转移灶的产生。癌毒病机理论认为癌毒是CRC发生发展的关键，CRC转移的核心病机是癌毒流注，正气亏虚是内在原因，湿热瘀毒互结是必要条件[13]。王晞星教授认为，脾气虚弱是CRLM的发病基础，肝脾两虚是基本病机。脾虚导致内生痰湿，下注大肠，日久痰湿蕴热化脓，壅阻肠道，阻碍气血运行，化瘀为癌毒，加之脾虚日久会导致肝脾两虚，癌毒禀受痰湿流窜之性，驻于肝则发生肝转移[14]。王霞和许尤琪[15]从肿瘤微环境角度分析，认为“脾虚”“痰浊”导致肿瘤微环境局部缺氧、低pH值，发生炎症反应及机体免疫抑制等，从而促进肠癌向肝脏的转移。

因此，中医通过对CRLM病因病机的把握，在治疗时常从扶正和祛邪两方面出发，以调肝、脾、肾三脏为主，以脾为要，并行理气、活血、祛湿、化痰之法，最终达到阻断疾病进展和抑制肿瘤的目的。

2 CRLM的中医证型及特点

目前，CRLM的中医证型没有统一标准，主要根据临床经验及四诊信息辨证分型。刘婕[16]参考《血瘀证诊断标准》《中医诊断学》及《中医内科学》拟定了晚期CRC的中医证候诊断标准和中医证型诊断标准，结果发现，研究的32例晚期CRLM患者的中医证候以气虚、血虚及湿热证候为主，中医证型以气血亏虚证（37.5%）和湿热蕴结证（31.3%）为主。卫桐[17]分析335例CRLM患者的临床资料，根据患者四诊信息的聚类分析结果和中医单证型诊断标准，经2名肿瘤中医专家探讨，最终判定5种CRLM常见证型：肝脾气虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、肝郁气滞证和湿热瘀结证，并发现年龄、吸烟饮酒史、肿瘤分化程度、肿瘤原发部位、肝转移病灶大小均影响中医证候，肿瘤原发部位在结肠者以肝脾气虚证和脾肾阳虚证为主，原发部位在大肠者以脾肾阳虚证和湿热瘀结证常见。白傲雪[18]对35例CRLM患者的中医证型特点和临床相关因素进行分析，发现患者以虚实夹杂证居多，其证型分布为肝郁脾虚证（40.0%）、湿热内蕴证（28.6%）、脾肾阳虚证（20.0%）、肝胃不和证（5.7%）和瘀毒内阻证（5.7%），经K-均值聚类分析和χ2检验发现，CRLM患者的中医证型分布主要与分化程度、淋巴结转移情况、化疗情况、术后谷丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、CEA 和 CA19-9水平相关。王贺平[19]将71例CRLM患者进行辨证分型后发现，证型分布从高到低依次为肝郁脾虚证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证、瘀毒内阻证、脾肾阳虚证和气血两虚证，并发现患者的生存时间与中医证型有关，其中肝郁脾虚证、湿热内蕴证患者的1年生存率相对较低，而脾肾阳虚证和气血两虚证患者的生存情况较好。通过对CRLM中医证型的研究可以发现，其证型有虚有实，以虚证居多，这与本病的病因病机认识一致；其分布受年龄、烟酒嗜好、肿瘤发展情况和化疗、手术等治疗手段的影响，具有一定的规律性，且与患者的预后具有相关性，因此可通过对患者中医证型的准确把握，精准施治，改善患者预后。

3 中医药治疗CRLM的临床应用

3.1 名中医临床经验

多数中医名家在治疗CRLM时从扶正补脾、散瘀解毒抗癌角度出发，取得了良好的临床疗效。尤建良教授将抗肿瘤过程比作隧道，认为由于隧道的基石不牢固而产生适宜肿瘤生长的土壤，最终导致肿瘤发生转移，因此提出“隧道逆癌疗法”治疗CRLM，该方法的要点：一是利用醒脾开胃之法，解决患者的饮食营养问题，并采用和法达到祛邪外出且促使药物进入细胞之效；二是在辨证、辨病的基础上加用具有抗肿瘤作用的药物整体调整肿瘤微环境及患者症状；三是注意患者排气、发汗及二便出路问题，通过该方法增强抗肿瘤作用，达到抑制甚至逆转肿瘤生长的目的[20]。凌耀星教授认为癌病具有“局部为实，整体为虚”的共性，并提出“攻、补、调、导”四法综合治疗，针对CRLM，凌耀星教授常用石见穿、白花蛇舌草、龙葵等具有抗肿瘤药理作用的药攻局部之实；使用黄芪、白术、黄精等补益药补整体之虚；以阳和汤、理中汤等调整全身阴阳，并配合心理疏导[21]。王晞星教授在和法理念的指导下，确立了调和肝脾、减毒消癥的治疗原则，善用补脾、养肝、柔肝、平肝、解毒、散结等法治疗CRLM，并自拟补中调肝汤（生黄芪30 g、党参15 g、炒白术15 g、升麻6 g、柴胡10 g、当归10 g、陈皮10 g、白芍15 g、女贞子15 g、五味子10 g、浙贝母30 g、石见穿30 g、蜈蚣2条、山慈姑30 g、夏枯草30 g、甘草6 g），通过攻补兼施、寒热并用之法以期达到“人瘤共存”[22]。此外，许多医家在治疗CRLM的过程中善用虫类药以加强化瘀散结、通络止痛之效。国医大师周仲瑛认为，晚期肠癌伴转移者多为久病入络，常用搜剔通络法借助虫蚁入络攻邪散结，如采用露蜂房祛风攻毒、九香虫理气解郁、土鳖虫活血化瘀等[23]。

3.2 中医药在围手术期的应用

手术仍是目前治愈CRLM的主要方法，但受肝转移数目、肝外疾病和术后并发症等因素的影响，导致CRLM根治术后易发生早期复发（切除术后6个月内发生的任何复发），而越早复发，患者的预后越差[24-25]。在围手术期适当应用中药干预有利于降低术后复发转移率，减少术后并发症，从而改善预后。陈瑱瑶等[26]采用雷火灸（取双侧足三里、上巨虚、下巨虚）联合中药（补中益气汤加减）及术后常规治疗手段对CRC术后患者进行治疗，发现上述方法能明显加快患者胃肠功能恢复，缩短患者住院时间。此外，为预防术后复发，西医常采用化疗药物干预，但对于可切除的CRLM患者，能否从围手术期化疗中获益还存在争议。Chun等[27]研究发现，围手术期化疗能改善可切除CRLM患者的总生存期（overall survival，OS），但对无进展生存期（progression-free survival，PFS）没有影响。陶丽等[28]对比中药联合西医方案（59例）和单纯西医方案（52例）对CRLM根治性切除术后患者预后的影响，发现肝转移灶的分布、化疗、中医药辨证治疗均是患者预后的影响因素，其中中医药辨证治疗是患者预后的保护因素。黄亮等[29]对128例行根治性切除的CRLM患者进行研究，统计分析发现，肿瘤负荷和化疗完成情况与CRLM根治术后复发具有相关性，与单纯化疗相比，采用槐耳颗粒联合辅助化疗不仅能够提高围手术期化疗完成率，还能提高术后3、5年总生存率（83.5%vs60.7%，65.3%vs48.2%）和无复发生存率（77.8%vs53.5%，59.7%vs35.7%）。

3.3 中医药联合局部损毁治疗

局部损毁治疗主要用于肝内存在较大转移灶不能手术切除及肝转移灶根治术后肝内复发患者。在局部损毁治疗中适当联合中医药治疗能增强临床疗效，改善患者生活质量。王向阳等[30]采用具有活血化瘀、理气化痰及益气健脾功效的抗肿瘤中药制剂参丹散结胶囊联合多针扇形交叉立体定位射频消融术（观察组）和单纯多针扇形交叉立体定位射频消融术（对照组）治疗老年CRLM患者，结果发现，观察组患者的客观缓解率、疾病控制率及1、3年生存率均明显高于对照组，且外周血总胆红素、碱性磷酸酶、ALT等肝功能指标及免疫指标均明显优于对照组。

3.4 中医药联合化疗

3.4.1 中药复方联合化疗方案 采用中药复方联合化疗方案治疗CRLM不仅能增效减毒，还能明显改善患者中医证候，提高患者生活质量。黄东彬和管静[31]将50例不可切除CRLM患者随机分为两组，试验组以六君子汤为基础方联合化疗方案治疗，对照组采用单纯化疗治疗，对比两组患者治疗前后的各项指标变化，结果发现，试验组患者治疗后总有效率、生活质量评分均明显高于对照组，且CEA水平和不良反应发生率均明显低于对照组。李伟良等[32]自拟健脾化痰方（太子参、黄芪、薏苡仁、白术、茯苓、白芥子、胆南星、陈皮、桔梗、莪术、鸡血藤、仙鹤草、白花蛇舌草、甘草），取其健脾扶正、化痰祛瘀、解毒消癥之效，联合奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案治疗脾虚痰瘀证CRLM患者，并根据治疗过程中患者出现的临床症状进行加减，发热者加山栀子、黄芩；呕吐者加法半夏、生姜等。治疗后发现，相比单纯FOLFOX6方案治疗，联合健脾化痰方可明显提高患者的近期疗效，改善患者的体力状况，减轻中医症状，降低CEA、CA19-9水平，减少白细胞，降低胃肠道反应发生率。葛少华等[33]将82例脾气虚型和肾气虚型CRLM患者随机分为两组，对照组患者采用FOLFOX4方案化疗，观察组患者在对照组的基础上联合自拟健脾补肾方（熟地、山茱、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓、白术、党参、甘草）并根据患者实际情况进行加减，肝郁气滞者加柴胡、当归、郁金、木香；血虚者加生地黄、当归、黄芪；热毒者加白花蛇舌草、白英、半边莲、藤梨根等。治疗后发现，观察组患者疾病控制率明显高于对照组，血清基质金属蛋白酶9、组织金属蛋白酶抑制剂1水平均明显低于对照组，恶心呕吐、肝肾功能损伤、白细胞减少及血小板减少等不良反应发生率均明显低于对照组。

3.4.2 中医外治法联合化疗方案 穴位刺激、中药熏洗及中药灌肠等中医外治手段也常被用于缓解化疗不良反应，具有无胃肠负担、安全、有效等优势。针灸、耳穴压豆、中药贴敷等穴位刺激法是中医常用的外治手段，通过辨证循经取穴达到疏通经络、调畅气血，调节脏腑等整体效果，能改善化疗引起的恶心呕吐、腹泻、便秘等胃肠道反应，癌因性疲乏，周围神经毒性等。中药熏洗和中药灌肠则是借助中药汤液，通过局部皮肤、黏膜（熏洗）或肠壁（灌肠）的吸收，使药力主要集中于局部发挥功效的外治方法。祁胜男[34]将72例奥沙利铂导致的手足麻木（阳气虚型）患者随机分为两组，治疗组采用中药熏洗（黄芪30 g、桂枝20 g、艾叶10 g、白芍20 g、鸡血藤10 g、伸筋草10 g、透骨草10 g）配合注射用三磷酸胞苷二钠，对照组单纯给予三磷酸胞苷二钠，治疗15天后发现，治疗组患者的有效率略高于对照组，且在缓解手足麻木症状的同时患者畏寒肢冷等阳虚症状也得到明显缓解。

4 小结与展望

CRLM的发病率和病死率均较高，给临床工作带来了挑战。中医通过对其病因病机、证型的把握，以辨证论治和整体观为中心，为患者提供个体化治疗策略。在CRLM的各治疗时期合理运用中医药能增强临床疗效，弥补单纯西医治疗的不足，为患者带来更好的生存效益。但目前CRLM的中医证型尚缺乏统一标准，且多数中医临床研究存在样本量少、缺乏统一的疗效评价标准等问题，未来应达成CRLM的中医治疗专家共识，提高中医药治疗CRLM的临床效果，并扩大临床研究样本量，优化研究设计，提高临床研究结果的科学性。