世界卫生组织合作中心的现况及其在中国生物制品领域的进展

张洁，徐丽洁，徐苗

中国食品药品检定研究院，北京 102629

世界卫生组织合作中心（World Health Organization Collaborating Centre，WHO CC）是由世界卫生组织总干事指定的一个技术机构，作为开展支持WHO 各级方案活动的国际协作网络的一部分［1］。任命WHO CC 是WHO 支持项目规划采取的一种正式的合作机制［2］。中国食品药品检定研究院生物制品检定所（简称中检院生检所）是发展中国家中唯一的WHO生物制品标准化和评价合作中心，对促进生物制品标准化和评价领域长足进展起到关键作用，为中国生物制品产业良性发展提供核心技术支撑。然而，国内及业界对WHO CC 的职能和现状，以及其在中国生物制品领域的进展状况了解较少，因此需要对该领域相关内容进行完整论述，并为未来探寻进一步深化合作及职能发展提供信息支持。

1 WHO CC的现况及职能

1.1 WHO CC的定义 WHO CC是基于该机构与WHO的既往合作历史，为今后的合作提供正式框架。通过双方签订一项有时限的合作协议，由该机构执行与WHO 具体制定的一系列具体任务。在任命期间，按照双方预先商定的工作职责（term of reference，TOR）和工作计划（workplans）支持协助WHO 完成相关项目任务，其财政支撑独立于WHO。一般4年为1 个任命周期，可在到期前通过再认定续约。WHO CC 可以是整个机构，但通常是任命的机构中的某一个部门或一个特定工作组，代表WHO 开展相关工作。因此，同一个机构中可能包含多个不同职能的特定的WHO CC，如中检院生检所被指定为WHO 生物制品标准化和评价合作中心，化学药品检定所被指定为WHO 药品质量保证中心，中药民族药检定所被指定为WHO传统医药合作中心。

被指定为WHO CC 的机构必须具备WHO 规定的一系列条件，主要包括：在国家和国际水平上具有较高的科学和技术地位；在国家卫生、科学或教育结构中的突出地位；科技领导素质高，具有数量充足的高水平资质的工作人员；人员、工作和经费稳定；与该国其他机构以及国家间、区域和全球各级的牢固工作关系；有意愿和能力通过支持国家方案或通过参与国际合作支持WHO 的相关工作；该机构及其工作与WHO 的优先活动事项具有明确的技术和地理相关性；与WHO合作开展联合规划的工作至少2年［3］。

1.2 WHO CC 的现况 截至2022年，WHO CC 涉及80 个会员国的800 多个机构，这些机构是在各自领域备受推崇的学术、科研或政府机构等。通过提供专业知识、时间和资金等方式支持WHO 的项目和优先事项，与WHO 一同从事护理、职业卫生、传染病、营养、精神卫生、慢性病和卫生技术等领域的工作。

WHO 与任命的合作中心的协同合作是一种双赢的合作关系。对于WHO 来说，通过这些顶级机构的支持和帮助开展全球卫生工作，同时确保其保持科学有效的机构能力。而对于这些任命的机构，在被WHO 指定为合作中心后能够获得国家的更多关注和承认，知名度和认可度获得提升，进而呼吁公众关注其解决处理的卫生问题；通过开展相关技术活动，发展和加强机构能力；可改善及加强其与其他国际机构信息交流和开展技术合作的机会等。WHO鼓励WHO CC 之间或WHO CC 与其他国家机构发展合作关系，在WHO 支持下建立或加入合作网络。如WHO 流感合作中心，是成立较早的WHO CC，早在1947年即指定了英国伦敦的世界流感中心，此后美国、日本、澳大利亚和中国陆续被指定，共同负责全球流感监测数据的汇总和疫情分析、流感和流感大流行疫苗株的推荐，为全球流感防控提供专家支持等［1，4］。

1.3 WHO CC 的职能 通常，WHO CC 的功能范围主要包括：①信息收集、整理和传播；②术语和命名、技术、诊断、治疗和预防产品以及方法和程序的标准化；③基于证据制订技术指南或不同主题的资料；④研发和应用适当技术方法；⑤提供参比物质和其他服务；⑥参与WHO 领导下开展的合作研究，包括规划、开展、监测和评价研究；⑦评价WHO在各国的干预措施；⑧培训（包括研究培训）；⑨协调若干机构就某一特定主题开展的活动；⑩国家级的能力建设工作。此外，为处理疾病暴发和公共卫生紧急情况提供监测、准备和响应服务也是目前重要的功能之一［1］。

2 WHO生物制品标准化和评价合作中心（WHO Collaborating Centre for Standardization and Evaluation of Biologicals，简称WHO 生物制品CC）在中国的发展

2.1 WHO生物制品CC WHO生物制品CC是WHO CC 中重要的职能组成机构。多年来，WHO 生物制品CC 在生物制品的国际标准化方面发挥了关键作用。1949年第二次世界卫生大会讨论认为，通过协助、协调和利用现有机构的活动，是促进卫生领域研究较好的方式［5］。此后，WHO 一直遵循该政策。在后续的几十年中，哥本哈根的国家血清研究所、伦敦的国家医学研究所、荷兰红十字输血服务中心实验室等先后保持承担生物制品国际标准工作，并被称为国际生物标准实验室。有些机构停止了相关工作，也有些新机构加入。需要说明的是，该部分提及的“标准”一词，包括2 个含义：一个是物理测量参考，另一个是与生物药品质量、安全性和有效性相关的书面标准。

为满足不断变化的公共卫生需求，疫苗及其他生物制品的发展非常迅速。WHO 对新的及长期使用的生物制品的质量、安全性和有效性评价标准的需求也日益增加。同时，新的生产方法、更复杂的实验室检测技术以及与生物制品的非临床和临床评价有关的复杂问题，在要求WHO 协助其成员国时，也对其提出了新的监管挑战。WHO 生物制品CC 主要针对上述问题为WHO 提供技术支持，职责主要包括：各类生物技术标准和指南的起草制订；国际生物标准物质的研究制备；对检定技术、方法及程序的标准化；通过区域性国家质控实验室（National Control Laboratory，NCL）联盟框架或国家监管当局（National Regulatory Authority，NRA）联盟框架，对各成员国生物制品标准化研究和监管提供技术支持，在相应区域保障生物制品领域监管的综合能力建设等。随着各种新发、突发或应急公共卫生事件的出现，WHO CC 为WHO 尽快在全球达成一致的应对措施做出了相应努力［6］。

目前，WHO 生物制品标准化和监管评价领域的合作中心共有8个［7］。其中英国国家生物制品检定所（National Institute for Biological Standards and Control，NIBSC），早在1954年即被指定为WHO 生物制品标准化合作中心和国际实验室（WHO Collaborating Centre and International Laboratory for Biological Standards），是目前生物制品领域历史最悠久的WHO CC，承担绝大部分WHO 国际生物标准物质的研制、保存和分发，每年向全球提供95%以上WHO生物制品国际标准品。NIBSC 每年向WHO 生物制品标准化专家委员会（Expert Committee on Biological Standardization，ECBS）报告标准化活动，并提交建立新标准物质的提案。此后，WHO 陆续指定了7 家生物制品CC，包括日本、澳大利亚、美国、韩国、加拿大、德国和中国承担国家疫苗等生物制品检定的机构。

2.2 WHO 生物制品CC 在中国的发展 在我国，中检院生检所于2013年1月1日被WHO 批准指定成为WHO 生物制品CC，成为本领域继英、美、日等之后的全球第7 家，也是首个设立在发展中国家的生物制品领域WHO CC，标志着中国在生物制品标准化领域的“国际话语权”取得新突破；标志着中检院长期以来与WHO 富有成效的合作成果，同时也体现出中检院在生物制品质量控制、标准物质研制及检验方法研究工作中的出色表现；标志着中国从此跨入国际一流的生物制品质量控制队伍行列［8］。自此，中国与WHO 的其他生物制品合作中心，一起在全球生物制品标准制定、标准物质研制、检验技术和方法的标准化等方面发挥主导作用。

我国WHO 生物制品CC 在生物制品标准化上主要从书面标准和实物标准物质两方面支持WHO 开展工作。一方面，积极参加生物制品标准制修订。生物制品国际技术标准是生物制品产业发展的“战略制高点”［8］。此前，WHO生物制品技术指南或指导原则的制修订、标准品的研制均由欧美发达国家主导，通常根据其本国企业的技术能力和需求制定相关技术标准。中国作为世界上最大的疫苗生产国和使用国，常常被动地参照他人制订的国际技术标准。成为WHO CC 成员后，中国由国际生物制品标准制修订的“跟随者”转变为“主导者”，参与和主导国际生物制品标准品的制备和标定工作，大大增强中国在国际生物制品领域的话语权和竞争力，有利于在WTO 等国际法则的框架内维护本国医药产业在国际贸易活动中的利益。同时也反映出中国在生物制品领域的质量标准，以及针对安全性和有效性方面的质量保证能力已达到国际水平，意味着中国公众使用的生物制品质量是与国际接轨的。自被指定为WHO CC，中检院生检所主导或参与了多项WHO 指导原则的制修订工作，包括针对某个品种的，如灭活脊髓灰质炎疫苗（inactivated poliomyelitis vaccine，IPV）、伤寒疫苗（typhoid vaccine）和呼吸道合胞病毒疫苗（respiratory syncytial virus vaccines，RSVV）等产品的质量、安全性及有效性规程；或针对某类制品监管的指导原则，如重组DNA 产品、核酸类疫苗和含佐剂疫苗等［9-12］。其中，WHO 戊型肝炎疫苗质量、安全性及有效性规程［13］，即是以中国自主研发的世界首个上市的戊型肝炎疫苗为蓝本制订，以此规范研发生产戊型肝炎疫苗的质控标准，统一各国药品监管机构对戊型肝炎疫苗生产、质控及上市后监管的要求，并推进中国戊型肝炎疫苗申请WHO 预认证，满足发展中国家戊型肝炎疫苗的可及性。另一方面，推动国际生物标准物质研制。多年来，WHO 生物制品国际标准物质主要由英国NIBSC 研制、分发。全球各国国家质控实验室或检验机构按NIBSC 要求参与协作研究或协作标定工作。中国WHO CC 结合中国生物制品研发实际情况，将优势的生物制品国家标准物质与国际标准物质研制工作有机结合，使国产生物制品率先引领国际标准。与英国NIBSC 的长期合作框架下，中国主导研制了多项国际生物标准物质。如肠道病毒71 型（enterovirus 71，EV71）中和抗体国际标准品是首个由中国主导研制完成的国际生物标准物质，第一次将国际标准品理论与研制实例相结合［14-16］。通过与NIBSC 在国际标准品研制方面的合作，系统掌握了WHO 标准品制备的研制理念和相关技术要求，进一步提升了中国生物制品标准物质研制能力。同时，由中国和英国NIBSC 共同主导研发的第一代WHO EV71 抗原国际标准品已完成，第一代乙型脑炎疫苗（SA14-14-2）国际标准品和第一代乙型脑炎疫苗（SA14-14-2）抗体国际标准品等的工作也在进行中。

针对生物制品质量评价，研究建立生物制品质量控制新方法。参考WHO 对新建或改进检测方法的需求，通过WHO CC 的合作平台，我国WHO CC 将自身的科研成果和经验与国际共享，为提高全球生物制品质量控制水平起到积极作用。如建立并验证用于干扰素和单克隆抗体等治疗类生物制品效价测定的报告基因检测方法，在组织多个实验室通过协作研究对方法进行验证的基础上，为其他国家质控实验室提供该方法的技术培训［17］；进行无细胞百日咳毒性检验替代方法研究，利用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）、CHO细胞法等技术替代动物检测法，经比较研究和验证后转移至百日咳疫苗生产企业，用于新型组分联合疫苗中百日咳原液的毒性检测［18］；建立了以假病毒为基础的检测中和抗体的平台，构建了不同流行和自然突变的假病毒株，包括狂犬病病毒、H7N9 型禽流感病毒、埃博拉病毒、人乳头瘤病毒（HPV）、人免疫缺陷病毒（HIV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERSCoV）等，证明了其对疫苗的广谱性保护，使得上述疫苗有效性评价工作摆脱了生物安全3 或4 级实验室（P3）的限制［19-26］。

此外，我国WHO 生物制品CC 为疫苗预认证提供了技术支持。一方面，为国产疫苗预认证提供技术支持。利用在疫苗质量标准制订、检验方法和标准化等方面的先进性，中国WHO CC 为国产疫苗通过WHO 疫苗预认证（pre-qualification，PQ）、纳入联合国等国际机构采购清单提供技术支持。如国药中生集团成都生物制品研究所有限责任公司的国有自主研发产品乙型脑炎减毒活疫苗、华兰生物疫苗有限公司的流感疫苗、北京北生研生物制品有限公司的口服Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗和北京科兴生物制品有限公司的甲肝疫苗陆续通过WHO 预认证，不仅使国人使用了国际品质的疫苗，还让世界人民使用了中国生产的疫苗，在全球范围的疾病预防工作中发挥了大国作用。另一方面，为支持WHO PQ项目提供技术支持。根据WHO PQ 项目实际需要，与WHO 共同主持或参加疫苗等生物制品质量控制检验方法的技术培训，如Hib 和脑膜炎球菌疫苗的理化检验方法。此外，经WHO 评估，中检院生检所2020年7月正式签约成为WHO PQ 合约实验室，为WHO 提供申请预认证疫苗的相关检测服务，以确保联合国等国际组织采购的预认证疫苗质量可靠［27］。

3 WHO生物制品CC面临挑战及发展

随着国际生物制品产业的迅速发展，生物制品监管面临的挑战日益增多。近年来新增突发传染病频发，为迅速积极响应，国际合作和协调的重要性不断突显。因此，WHO 及WHO CC 之间越来越强调以网络合作的模式开展工作。WHO 的全球流感监测和反应系统就是一个非常有力的佐证，其是由6 个具有流感专业资质的CC 组成的网络，具有长期成功合作的历史，同时，WHO还与137个国家流感中心和几个基本的监管实验室合作。该网络为每年的流感防控及流感疫苗的科学、高效研制提供了强有力的支撑。针对疫苗和生物治疗产品标准化研究和监管评价需求，WHO 生物制品CC 多年来已形成WHO 与CC、CC 与CC 之间的网络合作机制。自2012年起，以例会形式每2年举办1 次WHO 生物制品CC 网络会议，轮流由各CC 承办［6］。会议主题包括WHO 协作中心现状和近期将开展的工作计划、各中心工作回顾、候选中心介绍、WHO 各地区工作回顾及展望，以及如何促进各中心之间的合作交流、优势互补、进一步推动疫苗和生物治疗产品的标准化工作等议题。

多年来，中国WHO CC 已经与英国、加拿大、德国和日本等国际同行建立了长期深入的合作。如在与英国NIBSC 的合作中，共同建立国际生物标准物质，包括已完成的第一代EV71 抗血清WHO 国际标准品，正在进行研制的第一代EV71 疫苗抗原WHO国际标准品和第一代乙型脑炎活疫苗国际参考品等，同时就生物制品质量控制开展联合研究并发表多篇学术论文［28-29］。在西太区，中国与日本、韩国WHO CC 形成学术交流机制，每2年举办1 次学术交流研讨会，议题包括科学研究进展和批签发等监管工作经验分享，旨在促进与加强中、日、韩3 个国家在疫苗研究和质量控制方面的交流与合作。

为快速应对2020年初突发的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）大流行，多种候选SARSCoV-2疫苗正在使用各种技术和平台进行研究，包括病毒载体、蛋白亚单位、核酸（DNA、RNA）、减毒活疫苗和灭活疫苗，部分已进入临床试验。因此，WHO紧急响应，联合相关WHO CC 制修订相关书面标准，以期针对评价疫苗的质量、安全性和有效性，为候选SARS-CoV-2 疫苗的开发、生产和评价提供有价值的指导及信息。如在2020年8月的第71 次ECBS 会议上，即研究通过了修订WHO 确保质粒DNA 疫苗的质量、安全性和有效性的指南，这将有助于基于DNA技术的SARS-CoV-2疫苗的开发和评价。同时，WHO还组织建立多种实物国际标准物质，为评价疫苗质量和标准化提供基础。如目前世界范围内有多种分子和血清学方法用于SARS-CoV-2 感染和SARS-CoV-2抗体应答检测，由英国NIBSC 主导多家CC 参与，共同建立SARS-CoV-2 RNA和抗体国际标准品，有助于相关试验的开发、验证和评估，并使不同试验结果具有可比性，从而最终促进和协调疫苗及其他产品的评价［30］。2022年，ECBS 还通过了对第一代SARSCoV-2抗原国际标准品的协作研究报告的审议［31］。

4 小结

综上所述，WHO CC 作为支持WHO 各级方案活动的国际协作网络，在支持和帮助开展全球卫生工作中发挥重要作用。在生物制品标准化和评价领域，已通过建立WHO 与WHO CC、WHO CC 间的长期高效的合作机制，推动了全球生物制品标准制定、标准物质研制、检验技术和方法的标准化等方面工作，为提高疫苗等生物制品的质量、安全性和有效性发挥重要作用，为全球人民的生命安全和身体健康做出贡献。中检院生检所凭借其在生物制品质量控制、标准物质研制及检验方法研究工作中的出色表现，被指定为首个、也是目前唯一设立在发展中国家的WHO CC，使中国乃至发展中国家在生物制品标准化领域的“国际话语权”获得新突破，也为中国生物制品产业良性发展提供了核心技术支撑。在未来的合作中，如何进一步将CC 自身的工作与WHO 的优先事项更有机的结合，以及如何在复杂多变的国际形势中，更高效地开展国际技术合作，促进全球生物制品质量和发展，值得进一步探讨。