原发性高血压中医证型与客观化指标相关性研究进展

王子铧 杨紫文 陈爱菊 解洪刚

原发性高血压(essential hypertension,EH)是指以体循环动脉压升高为特征的循环系统疾病。本病属于中医学“头眩”“风眩”范畴。《素问·至真要大论篇》谓“诸风掉眩,皆属于肝”,《景岳全书》谓“无虚不作眩”,《丹溪治法心要·头眩》谓“无痰不作眩”,可见中医学多从肝风、血虚、痰饮论治EH。目前对于EH的中医辨证分型仍处于不断探索中,《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002年)将高血压病分为肝火亢盛证、阴虚阳亢证、痰湿壅盛证、阴阳两虚证[1]。《高血压中医诊疗指南》(2011年)将高血压病分为肝火上炎证、阴虚阳亢证、瘀血内阻证、痰湿内阻证、肾精不足证、气血两虚证及冲任失调证[2]。《中医内科临床诊疗指南眩晕病(原发性高血压)》(2020年)将高血压病分为肝火亢盛证、痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肾气亏虚证[3]。近5年来,随着应用现代医学的技术和方法对EH中医证型客观化研究日趋深入,各中医证型与客观化指标之间存在紧密的联系,现综述如下。

1 证型与功能指标的相关性

1.1 EH中医证型与肾功能指标的相关性研究

EH会导致肾小球结构改变,囊内压升高,滤过功能降低,形成高血压肾病。黄培红等[4]检测各证型微量白蛋白尿(microscale albuminuria,MAU)阳性率,发现气虚痰浊证MAU阳性率显著高于阴阳两虚、阴虚阳亢、肝火亢盛证。徐立思等[5]研究发现阴阳两虚、痰湿壅盛证患者尿白蛋白数值显著高于其他证型,且尿白蛋白阳性(尿白蛋白≥20 mg/L)率更高,提示阴阳两虚证和痰湿壅盛证是EH肾功能损害早期的危险证型。上述研究为EH早期肾损害中医辨证分型提供了客观依据,有利于EH客观化辨证的发展。

1.2 EH中医证型与心功能指标的相关性研究

EH中医证型与心功能的相关性研究有利于病情预估和中医干预治疗。解静等[6]通过分析不同证型EH患者的相对室壁厚度和左心室质量指数,发现肝火亢盛证相对室壁厚度和左心室质量指数最高,多表现为向心性重构;阴阳两虚证最低,多表现为离心性肥厚。惠丽君等[7]研究显示EH患者阴阳两虚证的心律失常发病率为71.3%,显著高于肝火亢盛证(42.6%)、痰湿壅盛证(57.6%)和阴虚阳亢证(48.3%)。付彦君等[8]分析113例EH患者的心脏彩超及相关指标,发现阴阳两虚证患者舒张末期容积、收缩末容量均高于肝阳上亢证、阴阳两虚证、阴虚阳亢证患者。与肝阳上亢证比较,左房前后径及左室后壁厚度显著增高,射血分数显著降低,原因可能为阴阳两虚证多气血亏虚,导致心脏射血困难,产生代偿性肥厚。

1.3 EH中医证型与血管结构指标的相关性研究

何云等[9]认为血管内皮一氧化氮(nitric oxide,NO)、内皮素-1(endothelin-1,ET-1)、臂踝脉搏波传导速度值异常可能与EH患者阴阳两虚、痰湿壅盛有关。侯丕华等[10]发现痰湿壅盛证动脉粥样硬化发病率为27.5%,气阴两虚证发病率为48.7%,显著高于肝火亢盛证。叶焕文等[11]研究认为动脉硬化可能是EH痰湿壅盛证发生机制之一,痰湿壅盛证患者的动态动脉硬化指数、对称性动态动脉硬化指数显著高于其他证型。原因可能为湿性黏着,脉为血之府,湿邪损伤脉道,形成动脉硬化。颈动脉内膜中膜厚度可以特异性的反应动脉粥样硬化程度[12]。孙建春[13]通过对120例EH患者颈动脉内膜中膜厚度与中医证型相关性研究,发现痰湿壅盛证颈动脉内膜中膜厚度水平最高,提示痰湿壅盛证动脉硬化程度较重,患心血管疾病风险更高,是EH的高危证型。

2 证型与生化指标的相关性

2.1 EH中医证型与高同型半胱氨酸血症的相关性研究

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人体含硫氨基酸的重要代谢产物,为心血管疾病的独立危险因子。贾冕等[14]研究表明不同中医证型EH患者Hcy水平具有差异。痰湿壅盛证Hcy水平显著高于其他证。另有研究显示高水平Hcy与痰湿体质和血脂异常有关。痰湿壅盛证的血脂三项,即总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平升高明显[15]。可见高Hcy水平与中医的病理产物“痰湿”关系密切,究其原因可能是患者嗜食肥甘厚味,血脂运化失常,聚湿成痰,痰湿体质状态下人体代谢异常。

2.2 EH中医证型与血清胆红素水平的相关性研究

胆红素氧化可以使细胞免受自由基损伤,预防心血管疾病的发生发展。苏梅云等[16]分析96例EH患者和30例正常人的糖代谢指标,发现EH患者总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平最高的证型是痰湿壅盛证,最低的为阴阳两虚证。提示BIL水平能为EH中医证型诊断提供一定的客观依据。由于EH临床表现的复杂性,加上此研究的样本量小,尚需将来作进一步探讨。

2.3 EH中医证型与血尿酸的相关性研究

尿酸不仅能够反映肾脏损伤,还是心脑血管疾病独立的危险因子[17]。周敏等[18]检测60例EH患者血尿酸水平,发现阴虚阳亢证显著高于肝火亢盛证、痰湿壅盛证。王广[19]发现血尿酸水平阴阳两虚证最高,其次为痰湿壅盛证,肝火亢盛证最低。可见血尿酸水平与EH中医证型有密切的相关性:痰湿壅盛证及肝火亢盛证处于EH早期,血尿酸水平较低,对肾脏及心血管损害较轻,随着EH病程发展,血尿酸水平升高,肾脏及心血管损害程度加重,此时患者多为阴虚阳亢证和阴阳两虚证。

3 证型与血压升高因素的相关性

3.1 EH中医证型与炎症介质的相关性研究

超敏C-反应蛋白能够引起人体的炎症应激反应。袁玉娇等[20]研究发现痰湿壅盛证C-反应蛋白水平显著高于阴虚阳亢证、阴阳两虚证及肝火亢盛证,其中肝阳上亢证C-反应蛋白水平最低。孙建春[13]分析120例EH患者的超敏C-反应蛋白水平,结果显示实证C-反应蛋白水平明显低于虚证。可见EH后期伴随严重的炎症反应时,患者多表现为虚证,且病程进展呈现由实转虚的趋势。该研究从分子生物学的角度说明中医的辨证分型不是粗略、主观的体系和方法,而是一种客观、量化指标的投射。

3.2 EH中医证型与激素水平的相关性研究

激素是调节人体各项生理功能的重要物质之一。姜婷等[21]研究显示肾气亏虚证患者性激素水平和睾酮/雌二醇比值明显下降,提示性激素失调与EH肾气亏虚证的表达有一定关系。李霁等[22]通过对EH患者瘦素与脂联素的研究,发现脂联素水平分布为痰湿壅盛证＜肝火亢盛证＜阴虚阳亢证,瘦素水平为肝火亢盛证＜阴虚阳亢证＜痰湿壅盛证。周文等[23]研究显示痰湿壅盛证瘦素和抵抗素水平最高,脂联素水平最低。与上述研究相符,说明痰湿壅盛可能是脂类代谢紊乱的危险因素。

3.3 EH中医证型与血压昼夜节律的相关性研究

《灵枢·岁露》曰:“人与天地相参也,与日月相应也。”人体生理与自然界节律有密切的联系。骆沁文等[24]研究发现痰热扰心证及肝火扰心证EH患者匹兹堡睡眠质量指数评分显著高于心脾两虚证及心肾不交证患者,且24小时平均收缩压更高,提示痰热扰心证、肝火扰心证与慢性失眠存在内在联系。研究表明EH不同证型患者的24小时平均收缩压和血压昼夜节律存在显著差异。叶焕文等[11]发现,夜间杓型节律组EH患者肝火亢盛证发生率最高、阴阳两虚证最低,非杓型节律组EH患者与之相反。另有研究发现EH肝火亢盛证患者24小时平均脉压最低,阴阳两虚证24小时平均脉压最高,昼夜节律基本消失[25]。该相关性研究提示临床治疗EH时需调节紊乱的昼夜节律,减少夜间心血管事件的发生,可以采用“因时制宜”的治疗方法加以干预。

4 证型与高血压危险因素的相关性

4.1 EH中医证型与胰岛素抵抗的相关性研究

胰岛素抵抗指胰岛素的生物学效应低于正常水平,是EH前期重要危险因素之一。桂明泰等[26]研究显示,胰岛素抵抗发生率阴阳两虚证最低,肝火亢盛证次之,痰湿壅盛证最高。朱丹溪认为“实脾土、燥脾湿是治痰湿之本”,但该治法是否有助于改善痰湿壅盛证EH患者胰岛素抵抗状况值得进一步研究证实。

4.2 EH中医证型与性别、年龄的相关性研究

郭晨贤等[27]研究发现,男性EH患者多表现为肝火亢盛证,女性多表现为阴虚阳亢证。另有研究分析了EH男女性患者的一般资料、病程、血压分级与EH中医辨证分型的相关性,结果显示阴虚阳亢证男女比例约为1∶2,阴阳两虚证比例相等[28]。随着年龄增长,主要证型分布呈现由实致虚的演变过程。唐晓婷等[29]研究显示EH男性患者以肝火亢盛证为主,女性则多表现为阴虚阳亢证。以上研究均表明,EH中医证型的分布与性别、年龄存在一定联系。究其原因,可能与男性女性的生活习惯不同有关。男性多嗜食烟酒,性情刚烈,容易伤肝动气,故多表现肝火亢盛证;女性以血为本,性情柔软,多伤阴血,所以多表现为阴虚阳亢证。《素问·上古天真论篇》谓“女子六七,三阳脉衰于上,面皆焦,发始白”“男子六八,阳气衰竭于上,面焦,发鬓斑白”。可见随着人体年龄增长,气血逐渐不足,机体机能下降,中医证型由实证向虚证转变,故老年人体质多虚。《灵枢·营卫生会》“老者之气血衰,其肌肉枯,气道涩”也说明了这一观点。

4.3 EH中医证型与盐敏感性的相关性研究

白嘉玥等[30]研究发现EH患者血压随盐阈值增加而升高,各中医证型盐阈值排序为:肾精亏损证＞肝阳上亢证＞瘀血阻络证＞痰湿壅盛证,其中痰湿壅盛证与肾精亏损证的盐阈分布存在显著差异。从中医角度分析咸味属水,与肾相关,咸味过重则伤肾,肾水不足则不能涵养肝阳,则阳亢而无所制约,故阳亢证偏多,与研究结论相符。

4.4 EH中医证型与靶器官损害的相关性研究

鲁成等[31]在研究靶器官损害时发现颈动脉硬化多表现肝肾阴虚证,心室肥厚多表现痰湿壅盛证,血清肌酐值升高多表现为肝肾阴虚证,尿蛋白升高多表现为肝阳上亢证。袁玉娇等[20]研究发现肝火亢盛证、阴虚阳亢证以脑损害为主,痰湿壅盛证以血管损害为主,阴阳两虚证以心脏、肾损害为主。芦波等[32]通过对EH患者中医证型与尿微量白蛋白/尿肌酐水平的相关性研究,发现痰湿壅盛证患者尿微量白蛋白/尿肌酐水平明显高于其他证型,提示痰湿壅盛证患者发生早期肾脏损伤的风险更大。陶丽丽[33]研究显示高血压性视网膜病变中医证型分布以阴虚阳亢证最多,而气虚血瘀证和痰瘀互阻证的比例会随病程延长逐渐增加。可见EH各中医证型的表达与靶器官损害有密切的联系,利用中医理论阐述其机制或将为其预防、治疗提供一定依据,应充分发挥中医辨证施治的优势,控制、改善甚至逆转靶器官的损害。

5 证型与基因表达的相关性

特定的基因组基础和基因多态性表达可能是中医证型的多样性内在原因,研究EH中医证型与基因及其多态性表达的关系有利于EH客观化辨证的发展。

5.1 EH中医证型与肾素—血管紧张素系统相关基因的相关性研究

汪莉等[34]研究发现EH中医证型与肾素—血管紧张素系统相关基因的表达有关,其中肝火亢盛证、痰湿壅盛证与血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)基因的协同作用有一定联系。廖慧玲等[35]研究血管紧张素原基因M235T及T174M表达,结果显示:与其他证型相比,痰湿壅盛证T174M基因组表达有显著差异,说明痰湿壅盛证型可能与T174M基因组表达有关。周雪梅等[36]认为AGT rs5049基因型可能是痰湿壅盛证发生机制之一,CC基因型影响EH阴阳两虚型的表达。ACE的不同基因型会导致人体ACE水平差异。一项Meta分析指出ACE基因D/D基因型以及D等位基因会增加EH发病风险[37]。邵明晶等[38]发现心率变异性(heart rate variability,HRV)指标SDNN、SDANN在D/D组均值最小,I/I组最大,且I/D型肝火亢盛的概率是I/I型的12.625倍。SDNN反映人体自主神经整体变化,SDANN反映交感神经活性,HRV降低常提示自主神经功能紊乱和血压危险级别升高,ACE基因多态性或许是HRV下降和EH肝火亢盛证发病机制之一。

5.2 EH中医证型与白细胞介素6基因的相关性研究

白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)参与人体免疫细胞的调节与激活,在炎症反应中起重要作用。赵外荣[39]认为IL-6基因多态性与EH痰瘀互结证有联系,发现IL-6基因的C/G基因型主要表现为痰瘀互结证,CC基因型主要表现为肝火亢盛证、肾气亏虚证和阴虚阳亢证。

5.3 EH中医证型与白细胞介素10基因的相关性研究

张少言等[40]通过对 IL-10启动因子区rs1800871基因多态性研究,发现EH阴虚阳亢证患者中,rs1800871位点CT型显著高于其他基因型。此外,TT型和CT型与EH患者虚实证型变化有密切联系。

上述研究表明基因的表达和基因多态性决定个体的差异。是否可以根据基因多态性作为EH中医辨证分型标准,不同的基因表型对EH中医辨证施治是否具有指导价值,以及中医治疗能否影响到EH患者基因的表达等,都需要进一步研究探索。

6 结语

近5年来,随着技术水平的进步和研究的不断深入,EH中医客观化研究已经涉及基因层面,但研究中也存在一些不足:(1)EH证候标准繁多,且标准并非统一量化制定,导致研究结果多不具有对比性,对临床治疗缺乏广泛的指导意义。(2)疾病进程是动态发展的,中医证候更为复杂多变,EH中医证型客观化研究多为临床观察,往往缺乏对证型和客观化指标的追踪研究。(3)动物模型为EH客观化研究和探索中医药干预的调控机制提供了途径,而动物模型能否真正反映临床患者证型的内在变化仍需进一步研究。(4)许多研究的样本数量过少而缺乏统计学意义,导致医学资源和时间的浪费。(5)目前仍缺乏EH中医证型与多因素的相关性研究,EH作为多系统疾病,致病因素往往是多元的,多因素与中医证型的相关性研究对于中医客观化本质的探索不可或缺。(6)临床EH患者往往患有其他合并证,是一个复杂的个体,会影响中医证型与单一客观指标的相关性分析。

笔者认为应在循证医学的前提下,开展多层次、多指标、多中心、大样本的临床研究,结合中医学临床经验与现代医学客观指标,更深入地探讨EH中医证型的本质及规律,制定统一的EH中医辨证分型标准。此外,要规范科研设计,加强动态和综合研究,客观评价中医药治疗高血压的疗效。目前因中医疗效评价多具有主观性,所以应更加重视观察治疗前后客观化指标的改变,为中医临床治疗提供依据。从分子生物学层面进一步阐明中医药治疗EH的机制与内涵,为EH中医标准化诊疗奠定基础,从而建立完善的辨证方法乃至新的辨证体系。