限时喂养改善心脏代谢健康的研究进展

李嘉毓，刘悦文，郭 琪，于 莹*

1.上海中医药大学，上海 200000；2.上海健康医学院

世界卫生组织的数据显示，每个国家的糖尿病和肥胖相关疾病病人数量都在激增，在过去35 年中几乎翻了2 倍[1]。肥胖和糖尿病与许多共病相关，包括心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）风险的升高。中国心血管健康与疾病报告显示，目前我国CVD 现患人数约为2.9 亿人，随着不健康饮食等不良生活方式的流行，我国患有糖尿病和肥胖的绝对人数还在不断攀升，这将进一步升高我国CVD 的发生率和死亡率[2]。最新的研究发现，不良的生活方式可能会扰乱生物钟进而增加了心脏代谢疾病的发病率和严重程度[3]，而心脏代谢疾病的风险因素则可能与昼夜节律紊乱有关[4]。限时喂养（time restricted feeding，TRF）作为一种新型的饮食模式，能够在不改变饮食质量和数量的情况下，将每天所有的热量摄入集中在几小时内，有助于维持良好的昼夜节律，从而改善心脏代谢健康[5]。本研究主要综述TRF 对肥胖、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）和CVD 等心脏代谢疾病的影响及其可能的作用机制，为该类饮食在我国的研究和推广提供参考，从而更加有效地预防和治疗心脏代谢疾病。

1 间歇性禁食与心脏代谢健康

代谢紊乱（包括肥胖、糖尿病和CVD）是造成全球人口死亡和共病的主要原因之一[6]。不稳定的饮食模式与肥胖、T2DM 和CVD 相关[7-8]。食物摄入的每日节律和昼夜节律系统之间的失调可能会导致昼夜节律紊乱，从而导致代谢调节异常、体内代谢稳态紊乱和心脏代谢风险的增加[9-13]。美国心脏协会的声明也指出，有意识的控制进餐时间与频率，有助于控制心脏代谢相关的危险因素[14]。间歇性禁食（intermittent fasting,IF）是指周期性地在一定时间内保持零热量（或极低热量）摄入，即将正常饮食与禁食交替进行的一种饮食模式[15]。Mattson 等[16]指出，目前开展的动物实验与部分临床研究表明，间歇性禁食会触发代谢转换机制，有利于细胞健康，改善血糖调节，改变与肥胖和糖尿病相关的风险因素，有益于心脏代谢健康。国内部分临床试验也发现，间歇性禁食干预对肥胖病人具有降低体重、血脂，促进血脂代谢的作用，并能显著改善糖尿病等代谢综合征[17-18]。相比于传统饮食模式，间歇性禁食具有更加安全、更容易管理和被病人接受等优点，因此更有利于推广和实施。但由于目前基于人类的临床研究较少以及干预与评估方法不同等问题，结果之间存在差异，对于间歇性禁食的干预效果仍需进一步明确。

2 TRF

2.1 TRF 的起源与定义 美国约翰霍普金斯大学医学院神经学家马克·麦特森于20 世纪90 年代即开始了关于间歇性禁食对健康影响的研究。TRF 作为间歇性禁食的一种类型，是指在1 d 的活跃期内，将所有热量摄入合并到6～10 h，而不必改变饮食的质量和数量[19]。相比于传统间歇性禁食强调禁食与喂食之间的时间比率，TRF 更加注重在不涉及热量限制的情况下，在有限的时间内控制进食的时间。由于进食时间对于外围时钟与中央时钟同步至关重要，限制进食的时间和持续时间可能会减少中枢和外周生物钟之间的失调，并恢复受损的代谢途径[20]。因此，TRF 或许是对抗代谢性疾病的更有效策略。在动物实验与小规模试点研究中，TRF 已被证实能够降低体重和代谢疾病发生风险，并对代谢功能障碍显示出有益的影响[21]。

2.2 TRF 的特点与优势 随着社会的进步与生活方式的改变，现代人的饮食频率变得更倾向于每日较长的能量摄入时间，以及相应较短的禁食时间。Gill等[22]研究发现，有超过50%的成年人每天进食时间＞15 h，只有约10%的人习惯性地保持每天的禁食时间≥12 h。在美国的代谢综合征病人群体中，饮食窗口（定义为1 d 中95%热量摄入的时间间隔）约15 h[21]。生物钟和营养代谢之间广泛的相互调节作用表明，保持规律的日常饮食模式可能足以恢复强健的昼夜节律，优化个体健康[23]。TRF 作为一种健康的饮食模式，其特点在于缩短每日的进食时间，将食物摄入的时间限制在正常活动期，即便不考虑摄入的食物成分和禁食天数，也同样可以改善心脏代谢健康[24]。

与其他在不同的时间线上减少卡路里的禁食模式不同，TRF 是唯一不需要减少卡路里的饮食模式。在Sutton 等[25]进行的一项高度控制的交叉喂养试验中，与对照组相比，在没有能量限制和体重减轻的情况下，5 周TRF 干预增加了胰岛素敏感性和β 细胞反应性，并减少了氧化应激。O'Connor 等[26]研究指出，4 h 和6 h 的TRF 组在依从性或体重减轻方面没有差异，采用TRF 饮食维持体重的个体，可根据体重状态波动调整进食窗口。说明TRF 通过改变进食窗口对体重改变造成影响，而非能量限制。因此，相比于其他禁食模式，TRF 允许个人在饮食窗口内保持其日常饮食习惯，从而呈现出更低的副作用与更好的依从性。Pellegrini等[27]研究表明，TRF 依从性可高达97%，并且TRF 益处与饮食窗口有关。陈智远等[28]研究发现，12 周TRF干预成功率为96.8%，并且未出现与干预相关的不良事件。因此，TRF 特点与优势使其作为目前最流行的间歇性禁食模式，具有了更高的推广价值与意义。

2.3 TRF 的机制与应用 TRF 主要通过调节生物节律、改变肠道菌群及生活方式改善心脏代谢健康。生物节律是体内生物过程中普遍存在的周期性振荡，直接影响行为和代谢[14]。在外周组织中也存在着类似的生物钟，并且外周生物钟对于禁食喂养周期非常敏感，进食时间作为外周生物钟的强烈诱因，随后会影响新陈代谢和慢性病的风险因素[24]。Yasumoto 等[29]研究发现，进食行为的改变会破坏生物分子钟，并对模型小鼠的代谢功能产生后续影响，与仅在每日活动期间内进食等量卡路里的小鼠相比，在非活动期内不规律进食的小鼠发生了体重增加、血脂异常和脂肪肝，这些与不规律的饮食行为所导致的外周生物钟功能紊乱有关。TRF 还可通过改变肠道菌群改善T2DM、肥胖等代谢疾病。Falak 等[30]检查了TRF 对健康男性肠道微生物群相关的代谢标志物和昼夜节律的影响，结果发现TRF 与微生物组成和相对丰富度有关，可能通过激活Sirtuin-1 增强昼夜节律基因表达，与肠道微生物群的丰富度呈正相关。另外，TRF 可通过改变生活方式，如减少能量摄入和增加白天能量消耗改善代谢结果和健康。Moro 等[31]研究发现，当参与者将进食时间控制在每日早些时候时，TRF 能够改善体重和心脏代谢功能，如胰岛素水平、胰岛素敏感性和血压。Wilkinson 等[21]所进行的配对样本实验中也发现，10 h的TRF 干预改善了接受标准医疗护理的代谢综合征病人的心脏代谢健康。然而，部分交叉喂养实验显示，与对照组相比，在没有限制能量和体重减轻的情况下，5 周的早期TRF 依旧增加了胰岛素敏感性和B 细胞反应性，并减少了氧化应激[25]。因此，TRF 作为改善代谢结果的潜在工具，对于其具体机制以及长期实施的依从性仍有待进一步的研究。

3 TRF 与心脏代谢疾病

3.1 TRF 与肥胖 肥胖与导致组织应激和功能障碍的代谢紊乱有关。肥胖者患慢性病的风险更大，并且经常出现代谢综合征、胰岛素抵抗和慢性低度炎症的全身标志物等临床参数[32]。除了这些限定参数外，肥胖和代谢综合征还与内皮功能障碍、动脉粥样硬化性血脂异常等有关[33]，这些将会导致CVD 的发生。研究报道，TRF 可以降低体重、体脂以及总胆固醇，已成为治疗肥胖和代谢异常疾病的一种新型饮食模式[27,34]。Lowe 等[35]进行的一项随机临床试验发现，与标准的每日三餐饮食相比，超重和肥胖病人8 h 的TRF 会引起体重减轻和代谢指标改善。Cienfuegos 等[36]则比较了两种常见形式的TRF（4 h 和6 h）对体重和心脏代谢危险因素的影响，8 周后结果显示，与对照组相比，参与4 h 和6 h TRF 者在体重、胰岛素抵抗和氧化应激方面都有了明显改善，并且与4 h TRF 相比，6 h TRF 会产生更大的体重变化。杨波等[17]进行的干预研究也证实，限制时间进食对于肥胖病人具有降低体重、体脂及促进血脂代谢改善的作用。目前多数临床试验均证实了TRF 能够降低肥胖病人的体重，但是研究之间存在着异质性，包括不同的进餐时间、禁食时间、喂养方案和饮食组成，这些可能导致结果难以推广。另外，国内的多数研究停留在对间歇性禁食和TRF 作用机制的探讨，并没有进一步开展相关的临床研究。在未来需进一步开展大规模的人群调查和干预试验，明确TRF 对于不同文化背景人群的影响。

3.2 TRF 与T2DM 近年来，随着人们生活质量和经济水平的提高，过度的能量消耗和不规律的饮食模式变得越来越普遍，T2DM 和其他相关代谢紊乱的诊断率也随之增加[37]。目前，T2DM 的饮食策略主要集中在减少能量摄入和改善饮食质量，很少考虑每天摄入食物的时间。最近研究证明，TRF 作为注重进食时间和禁食时间而非食物的类型、质量或数量的饮食策略，能够在不依赖于减肥效果的基础上，改善胰岛素抵抗以及其他全身代谢健康[25,38]。Hutchison 等[39]进行的一项随机交叉试验中，虽然只有早期TRF（每日08:00～17:00 进食窗口）降低了平均空腹血糖，但是不管何时开始TRF，TRF 都能改善参与者对试验餐的血糖反应。Parr 等[40]随机对照实验评估了8 h TRF 对超重或肥胖男性24 h 和餐后代谢以及TRF 主观意见的影响，结果表明与长期喂养相比，短期TRF 改善了夜间血糖控制，并更容易被参与者接受，但是研究也发现工作日程、家庭环境和社交活动可能会阻碍TRF 的干预效果。综上所述，TRF 对于改善肥胖病人的血糖和代谢功能效果显著，已被世界公认为是防治慢性疾病科学有效的手段之一。然而，目前国内关于TRF 和T2DM 的研究多数为综述类文章，较少有研究探讨其具体的干预效果。另外，现有研究多数停留在对于肥胖病人的效果研究，在未来的实验中仍需讨论TRF 对于其他人群的影响，并进一步明确其具体的作用机制，以及可能对其干预效果起到阻碍性作用的潜在因素。

3.3 TRF 与CVD 随着社会经济的发展，CVD 患病人数不断攀升，因CVD 死亡的人数占全球死亡总人数的31%。我国CVD 现患病人数约为2.9 亿例，也是中国40%总人口的死亡原因[41]。虽然健康合理的饮食作为预防和治疗CVD 的重要手段受到了普遍的认可，但是大多数的饮食模式需要对每日的营养素和热量摄入进行严格的控制，因而存在执行困难大、依从性差等问题。研究发现，除了特定的饮食模式外，有意识地进食，注意进食的时机和频率，也可以带来更健康的生活方式和心脏代谢风险因素管理[14]。TRF 将1 d 中摄入食物的时间压缩在6～10 h 内，能够在不限制饮食质量与数量的情况下，降低血浆三酰甘油、炎症标记物、血压、致动脉粥样硬化脂质水平，从而对心血管功能起到保护作用[19]。Schroder 等[42]研究发现，为期3 个月的8 h TRF 干预能够促进体重减轻和减小腰围，或可进一步降低心血管风险。Wilkinson 等[21]研究也证实，TRF 干预可改善接受标准医疗护理的代谢综合征病人的心脏代谢健康，并且呈现出高依从性以及未报告不良反应。然 而，Park 等[43]进 行 的4 周8 h TRF 干 预 却 显 示，虽 然TRF 是控制体重和心脏代谢危险因素的有效方法，但可能并不适合所有人。Phillips 等[44]随机对照试验结果也发现，TRF 可能会因为个体的不同反应而使结果存在异质性。目前国内关于TRF 和CVD 的研究还处于初级阶段，国外相关研究虽已基本明确TRF 对于改善心血管危险因素的积极作用，但对于其具体的可行性和不良反应仍需进一步探讨，需要通过更大规模、更长期随访的高质量随机对照试验确定进餐时间限制对身体成分、代谢模式和心血管健康的影响。

4 TRF 在我国推广的可行性

在过去20 年中，全世界患有与CVD 相关的代谢疾病的人数显著增加，而这一增长与肥胖和糖尿病的全球流行密切相关。心脏代谢疾病仍旧是威胁我国居民健康的首要危险因素，已造成社会的重大负担[2]。代谢异常包括葡萄糖不耐受（T2DM、糖耐量受损或空腹血糖受损）、胰岛素抵抗、中心性肥胖、血脂异常和高血压，这些也是造成CVD 的风险因素，而对这些潜在危险因素的有效治疗将降低代谢危险因素的严重程度[45]。在众多可改变的风险因素中，饮食干预由于具有经济、易执行、无明显副作用与禁忌证等优点而受到越来越多的关注。TRF 通过改变和维持健康的人体昼夜节律，能够在不改变饮食质量和数量的情况下，改善心脏代谢健康，与其他禁食模式相比具有更高的安全性和依从性。Pellegrini 等[27]研究指出，TRF 方案在降低体重和空腹血糖方面取得了优于无限制进餐时间的效果，并且大多数参与者表现出了很好的依从性。在我国的相关临床研究中，TRF 也能有效改善肥胖病人的体重、体质指数以及血脂等代谢指标[17-18,28]。另外，除了肥胖人群，TRF 可呈现出对于健康人群心脏代谢的有益作用。Falak 等[30]检测了TRF 对健康男性肠道微生物群相关代谢标志物和昼夜节律的影响，结果显示，TRF 组肠道微生物丰富度显著增强，并且可能增强昼夜节律基因的表达，改善个体的血脂和肝脏状况。Martens 等[46]研究则发现，在中老年人群中短期、＜8 h 的TRF 干预安全且耐受性良好，表现出较高的依从性，减少饥饿感，并且不影响瘦体重、骨密度或营养摄入。虽然短期TRF 并没有增强心血管功能，但对血管功能和糖耐量均有改善。TRF 在不减少卡路里摄入的情况下限制每日喂养时间，对于中年和老年人来说，可能是一种有希望的延长健康期的替代策略，然而，目前关于其在人体内的可行性和有效性的证据有限，需要更大规模、更长期随访的高质量随机对照试验探讨进餐时间限制对不同人群的效果，以及进一步确定它对于身体成分、代谢模式和心血管健康具体影响和作用机制。另外，在我国进行的TRF 相关临床试验中，也需根据国家的实际发展情况和经济水平，强调在我国人群中的个体特异性和风险因素，从而有效改善我国人群的心脏代谢健康与生活质量。

5 小结

TRF 在改善体重、体脂等代谢指标以及血管功能等方面有显著意义，并且还具有经济、易执行、无明显副作用与禁忌证少等诸多优点。我国关于TRF 和心脏代谢健康的研究仍处于探索阶段，临床研究内容较少。由于TRF 对于不同人群的效果存在异质性，未来研究中需进一步明确TRF 对于不同地区人群以及健康人群的作用，并根据各自的差异进行调整，制定出适宜我国人群的TRF 干预方式，以便更好地开展相关临床研究，争取早日将这种健康的饮食模式在我国人群中推广，发挥其对于心脏代谢健康的预防与治疗作用。