妊娠期糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症孕妇的血脂水平研究

张莉，张立芹，时志国

【摘要】目的分析妊娠期糖尿病（GDM）合并亞临床甲状腺功能减退症（SCH）孕妇的血脂水平，并比较孕中晚期患者体内血脂代谢情况。方法收集2015年9月13日至2019年5月31日在北京市延庆区妇幼保健院建档且进行规律产前检查28周以上的孕妇419例，根据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查及甲状腺功能情况分为GDM组132例，SCH组83例，GDM+SCH组49例，选择同期建档的正常健康孕妇155例为对照组。对纳入研究的孕妇在孕中期和孕晚期分别测定其血糖（GLU）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。测定外周血标本前需进行仪器的维护、校准和质控，所有标本采集后需4 h内完成检测。结果经方差分析和组间q检验发现，GDM+SCH组除HDL-C外，TC、TG、LDL-C、GLU水平与SCH组、GDM组和对照组同期比较，差异有统计学意义（P<0.05）。SCH组在不同孕周与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。GDM组在不同孕周与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论GDM合并SCH对孕妇的糖脂代谢除HDL-C外，有显著影响，并随着孕周的增长脂代谢紊乱明显，需早期合理干预，改善不良妊娠结局。

【关键词】妊娠期糖尿病;亚临床甲状腺功能减退症;血脂

中图分类号：R714.256文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.11.009

Study on blood lipid levels in pregnant women with gestational

diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism

ZHANG Li， ZHANG Liqin， SHI Zhiguo

（Department of Laboratory Medicine， Maternal and Child Health Hospital of Yanqing District， Beijing 102100， China）

【Abstract】ObjectiveTo analyze blood lipid levels in pregnant women with gestational diabetes mellitus （GDM） and subclinical hypothyroidism （SCH）， and to compare the blood lipid metabolism of patients in middle and late pregnancy. Methods419 pregnant women who had filed in Maternal and Child Health Hospital of Yanqing District and underwent regular prenatal check-ups for more than 28 weeks from September 13， 2015 to May 31， 2019 were collected. According to oral glucose tolerance test （OGTT） screening and thyroid function， 132 patients were included in GDM group， 83 in SCH group， and 49 in GDM + SCH group， and 155 normal healthy pregnant women registered during the same period were selected as control group. For pregnant women included in the study， their blood glucose （GLU）， total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） were measured in the middle and late pregnancy， respectively. Instrument maintenance， calibration and quality control should be carried out before measuring peripheral blood samples， and all samples should be tested within 4 hours after collection. ResultsThe analysis of variance and the between-group q-test found that， except for HDL-C， there were statistically significant differences of the levels of TC， TG， LDL-C， and GLU in the GDM+SCH group， the SCH group， the GDM group and the control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the SCH group and the control group at different gestational weeks （P > 0.05）， while there was statistically significant difference between the GDM group and the control group at different gestational weeks （P < 0.05）. ConclusionGDM combined with SCH has a significant effect on the glucose and lipid metabolism of pregnant women. As the gestational age increases， lipid metabolism disorder is obvious， so early and reasonable interventions are needed to improve adverse pregnancy outcomes.

【Key words】GDM; SCH; blood lipid

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）是妊娠期常见的甲状腺功能异常，是指孕妇血清促甲状腺激素（TSH）水平高于妊娠期特异的参考值上限，且游离甲状腺素（FT4）水平在妊娠期特异的参考值范围内。2015年美国妇产科医师协会（ACOG）发布的《妊娠期甲状腺疾病临床指南》指出，SCH在妊娠期妇女中的发生率为2%～5%。而妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妇女在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常，该定义包括部分孕前已存在糖代谢异常而妊娠期被首次诊断的患者。由于我国SCH在妊娠期妇女中的发生率为5%左右[1～3]，GDM的患病率為13%左右，且不断上升[4]，导致GDM合并SCH孕妇的病例近年也在不断攀升。妊娠期糖尿病与妊娠期甲状腺疾病均会引起流产、早产、胎盘早剥、子痫、死胎等不良妊娠结局，二者的发病机制目前尚不明确[5]，但均存在胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足的现象，故本研究仅从体内血糖和血脂的代谢角度阐明观点，探究其发病机理，为早期的临床药物干预方向提供一些实验依据。

1资料与方法1.1标本来源收集2015年9月13日至2019年5月31日在北京市延庆区妇幼保健院产科门诊建档且进行规律产前检查28周以上的孕妇419例，年龄20～43岁，平均（27.9±6.8）岁。

妊娠期糖尿病的诊断：按照《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[6]在妊娠24～28周以及28周后首次就诊时行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。75 g OGTT方法：OGTT前禁食至少8小时，试验前连续3 d正常饮食，即每日进食碳水化合物不少于150 g，检查期间静坐、禁烟。检查时5 min内口服75 g葡萄糖液体300 mL，分别抽取孕妇服糖前及服糖后1 h、2 h的静脉血（从开始饮用葡萄糖水计算时间），放入含有氟化钠的试管中，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖（GLU）水平。75 g OGTT的诊断标准：服糖前及服糖后1 h、2 h，三项血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

亚临床甲状腺功能减退症的诊断：参照2012版《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[7]中SCH的诊断标准，血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th～97.5th）。

纳入标准：年龄>18岁;单胎妊娠;病例组：符合GDM和妊娠期SCH诊断标准;正常对照组：妊娠期血糖在正常参考范围（服糖前及服糖后1 h、2 h的血糖值分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L）的孕妇;在本院分娩。

排除标准：多囊卵巢综合征患者;有甲状腺疾病个人史及妊娠期间诊断的临床甲亢、亚临床甲亢、临床甲减及低甲状腺素血症;可见或可触及的甲状腺肿;既往有自身免疫性疾病;严重感染;妊娠合并高血压;恶性疾病或肿瘤;严重心、肝、肾等脏器功能不全疾病，精神和心理方面异常表现或病史者;合并影响其他妊娠结局的高危疾病，中途转院，依从性差的病例。

将纳入研究的孕妇在本次妊娠孕中期（14～27周）和孕晚期（>28周）的检查结果进行观察，根据口服葡萄糖耐量试验筛查及甲状腺功能情况分为GDM+SCH组49例，平均年龄（28.7±5.3）岁，孕中期平均孕周（16.8±1.9）周，孕晚期平均孕周（32.2±2.8）周;SCH组83例，平均年龄（27.0±6.0）岁，孕中期平均孕周（17.1±1.4）周，孕晚期平均孕周（31.8±2.4）周;GDM组132例，平均年龄（27.6±5.7）岁，孕中期平均孕周（17.6±1.5）周，孕晚期平均孕周（31.2±2.5）周;正常对照组155例，平均年龄（26.9±6.4）岁，孕中期平均孕周（16.6±2.0）周，孕晚期平均孕周（32.4±2.1）周。

1.2标本采集所有调查对象均采用一次性采血针和含有氟化钠的真空试管空腹抽取静脉血3 mL。要求标本在室温条件下4 h内完成检测，标本无溶血现象。

1.3仪器和试剂及检测项目的正常参考值范围贝克曼库尔特AU-680全自动生化仪、离心机及GLU、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）的试剂购自北京世纪沃德生物有限公司。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）试剂购自重庆中元生物技术公司。质控品和校准液均为英国RANDOX公司。各检验项目的正常参考值范围：GLU 3.9～6.1  mmol/L，TC<5.17 mmol/L，TG 0.40～1.71 mmol/L，HDL-C 0.91～1.55 mmol/L，LDL-C<3.12 mmol/L。

1.4仪器校准所有项目在检测前均需按照全自动生化仪的SOP程序进行维护、校准，同时要求室内质控在可接受范围内方可进行当日样本的检测。

1.5观察指标记录各组在孕中期和孕晚期的血脂四项（TC、TG、LDL-C、HDL-C）和GLU水平，观察各项指标随着孕周进展的变化趋势，比较GDM+SCH组与其他三组的数据。

1.6统计学方法应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量数据符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析（One-Way ANOVA），进一步两两比较采用q检验。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2结果不同组别的TC、TG、LDL-C、HDL-C、GLU比较结果显示，GDM+SCH组除HDL-C外，TC、TG、LDL-C、GLU水平在孕中期和孕晚期均高于SCH组、GDM组及对照组同期，差异有统计学意义（P<0.05）。除HDL-C外，GDM组在孕中期和孕晚期各项目与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。SCH组在孕中期和孕晚期各项目与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1和表2。

3讨论

妊娠期糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症会严重影响孕妇肝脏的脂代谢水平，且随着妊娠进程不断加重。何文慧等[8]研究显示妊娠期SCH可能使妊娠期糖尿病患者血脂升高，血糖降低，与本研究血糖结果有所差异，可能是分组不同得出的统计结论不同。由于GDM患者体内胰岛素相对缺乏，体内血糖代谢利用障碍，使血浆乳糜微粒及极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒中TG降解障碍，血中TG含量升高;而甲状腺功能减退会导致胰岛素抵抗加重[9]，加剧胰岛素相对缺乏，使胰高血糖素增加，脂肪动员加强，血液游离脂肪酸含量升高，肝脏合成VLDL增多，进一步使TG及VLDL浓度增高，最终出现了脂代谢的失衡。而胰岛素分泌异常，TG增多，机体供氧将减少，葡萄糖在血液中增多，交感神经活动兴奋，RAS活跃，又导致胆固醇增加。甲状腺激素的不足还会引起肝脏LDL受体数量的下降，减少胆道胆固醇的排泄，导致血清中富含载脂蛋白B的脂蛋白LDL及VLDL的增高。已有多项研究显示糖尿病合并SCH的患者更易发生脂代谢的异常，使胰島β细胞功能受损更加严重[10]。本研究结果也表明GDM+SCH组孕妇的TC、TG、LDL-C的水平明显高于SCH组和GDM组，证明糖尿病叠加甲状腺激素不足会使肝脏脂类代谢紊乱加重。由于妊娠期糖尿病和亚临床甲状腺功能减退症同时出现，势必会增加妊娠风险，影响妊娠结局[11]，而二者影响糖脂代谢的主要原因均为胰岛素，可从增强胰岛素敏感性方向，改善孕妇糖脂代谢状况，减少不良妊娠及产后多种并发症的发生率。

HDL对心脏具有保护作用，可以降低人群的心血管疾病的发生风险。本研究发现HDL-C水平在GDM+SCH、SCH、GDM组及对照组中的变化不明显，与一项国外荟萃分析[12]和国内胡颖等人[13]的研究结果有所差异，可能是由于种族、地域、遗传因素、精神因素、环境因素、运动、生活习惯不同所致。芬兰一项长达11年的纵向分析发现，TSH与TC、LDL-C、TG呈正相关，而与HDL-C无关[14]，和本研究中结果一致。HDL代谢分解是一个庞大的网络系统，与HDL清道夫受体B1（SR-BⅠ）、胆固醇酯转运蛋白（CETP）及少量apoA-Ⅰ有关。部分医学及环境因素可影响体HDL代谢，如肥胖、2型糖尿病、炎症及吸烟等可降低HDL-C浓度，而雌激素、甲状腺激素、妊娠期绒毛膜促性腺激素、运动锻炼及酒精摄入等因素可升高HDL-C浓度。因此，血浆HDL-C浓度改变是众多步骤、多种因素共同作用的结果。由于肝脏的慢性损伤程度受甲状腺功能减退时间和程度影响，为此我们还需要进行一个长期的观察研究加以佐证。

本研究发现SCH组的血糖在不同孕期均无明显变化，与四川华西医学院的调查结果[15]一致，可能SCH患者罹患代谢综合征是由血脂异常引起，而血糖代谢与TSH无关。但翟清[16]的研究及一项控制年龄、性别、种族/民族和BMI Z评分的多变量分析[17]却认为TSH与空腹血糖之间的关系密切。由于目前TSH对人体血糖的影响尚无定论，因此我们需要进一步的研究来寻找TSH浓度与血糖波动之间的关系。

综上所述，虽然妊娠过程非常复杂，但本研究证实了糖尿病与亚临床甲状腺功能减退症同时存在会加重孕妇的脂代谢紊乱，但对HDL-C的影响不大。而单纯亚临床甲状腺功能减退症对孕妇血糖的影响也不大。由于本研究纳入的标本数量有限，下一步需扩大标本量进一步观察SCH孕妇不同的TSH浓度与HDL-C及血糖水平随孕周发展的变化情况。

参考文献

[1] 张雅楠，查兵兵，刘军.妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的研究进展[J].临床内科杂志，2018，35（7）：499-500.

[2] 邱情，韩亚娟，沈洁，等.妊娠期糖尿病与妊娠期甲状腺功能状态的相关性分析[J].中国糖尿病杂志，2017，25（4）：308-311.

[3] 何伟平，陶玉玲，沈云峰，等.南昌地区妊娠期甲状腺疾病患病率的调查[J].南昌大学学报（医学版），2015，55（1）：74-76.

[4] 娜仁其木格，李冬梅，米林香，等.中国妊娠期糖尿病患病率的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2018，18（3）：280-285.

[5] 李春莉，黄卉，李秋红.妊娠早期亚临床甲状腺功能减退与妊娠糖尿病的相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30（9）：747-748.

[6] 中华医学会妇产科学分会产科学组，中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）[J].中华妇产科杂志，2014，49（8）：561-569.

[7] 中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（5）：354-371.

[8] 何文慧，李香兰，王晓静.妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对妊娠期糖尿病糖脂代谢的影响[J].河北医药，2016，38（15）：2289-2291.

[9] 朱平，刘新亮，李鞠，等.2型糖尿病患者促甲状腺激素水平与胰岛素抵抗的相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2015，23（5）：415-418.

[10] 蔡静，张梦瑶，赵志刚，等.2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者血清nesfatin-1水平与胰岛β细胞功能的相关性[J].中国慢性病预防与控制，2018，26（6）：455-458.

[11] 赵叶芳，焦亚楼，王炳杰，等.亚临床甲状腺功能减退对妊娠期糖尿病发病及妊娠结局的影响[J].中国妇幼保健，2016，31（3）：473-474.

[12] RYCKMAN K K，SPRACKLEN C N，SMITH C J，et al.Maternal lipid levels during pregnancy and gestational diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].BJOG，2015，122（5）：643-651.

[13] 胡颖，时立新，张巧，等.正常甲状腺功能人群血清促甲状腺素与血脂异常的相关性[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32（1）：15-18.

[14] LANGN V L，NIIRANEN T J，PUUKKA P，et al.Association of thyroid-stimulating hormone with lipid concentrations：an 11-year longitudinal study[J].Clin Endocrinol：Oxf，2017，86（1）：120-127.

[15] 秦恳，李乔，佘春燕，等.成都地区健康体检人群女性亚临床甲减与代谢综合征各组分的相关性研究[J].四川医学，2015，36（7）：965-967.

[16] 翟清.妊娠期亚临床甲状腺功能减退与糖代谢指标的相关性研究[J].实用妇科内分泌电子杂志，2019，6（19）：131.

[17] LE T N，CELI F S，WICKHAM E P.Thyrotropin levels are associated with cardiometabolic risk factors in euthyroid adolescents[J].Thyroid，2016，26（10）：1441-1449.

（收稿日期：2021-08-20修回日期：2021-10-26）

（编辑：潘明志）