阿德福韦酯联合替比夫定对乙肝肝硬化患者肝功能及血清HBV-DNA水平的影响

王妍（天津市第二人民医院,天津 300192）

乙肝是指感染乙型肝炎病毒所致的肝脏器官出现病理性变化的一种具有传染性的肝脏疾病，会出现食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛及乏力等主要临床表现，部分患者还会出现黄疸发热和伴有肝功能损害[1]。随着时间的推移及病情的发展，患者的病情会由肝炎逐渐转化为乙肝肝硬化，进一步加重对肝功能的损害，同时会大幅度提升多种并发症的发病率，最终可发展为肝癌，具有较高的病死率[2]。临床通常采用药物方式对该疾病进行治疗，主要包括核苷类似物等，而阿德福韦酯和替比夫定即为核苷类似物的两种代表药物，但仅采用其中一种药物进行治疗时，治疗方式与效果太过单一，患者可能会出现病毒变异等现象，临床治疗效果不理想，而联合用药时的安全性目前尚不明确[3]。因此，本研究通过对乙肝肝硬化患者采用阿德福韦酯联合替比夫定进行治疗，观察分析患者的肝功能、血清HBV-DNA指标和转阴状况及不良反应现象。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究已通过医院伦理委员会审核。选取2017年1月-2018年2月我院收治的106例乙肝肝硬化患者，依据随机数字表法分为对照组和观察组，各53例，全部患者及家属对研究知情，并签署研究同意书。对照组中男30例，女23例；年龄37-67岁，平均年龄（52.18±5.73）岁。观察组中男27例，女性26例；年龄38-67岁，平均年龄（52.33±5.93）岁。统计学比较两组一般资料（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准 ①纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]中相关的诊断标准；参与研究前未进行过干扰素类等药物治疗；无精神疾病史。②排除标准：合并心、肺、肾等重要脏器器官功能严重损害；合并其他病毒感染性肝炎等；妊娠及哺乳期女性；对阿德福韦酯及拉米夫定药物过敏。

1.3 方法 两组均接受阿德福韦酯治疗，10mg/次，1次/d。对照组加用拉夫米定，100mg/次，1次/d，口服，连续治疗24个月。观察组加用替比夫定，600mg/d，口服，连续治疗24个月。

1.4 评价指标 ①肝功能：治疗前，治疗24个月后，采集两组清晨空腹外周血10ml，以3000r/min进行离心后取上清液，采用全自动生化分析仪检测评估谷丙转氨酶 （Alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（Albumin，ALB）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）。②血清HBV-DNA指标和转阴率：治疗前，治疗24个月后，采用实时荧光定量分析仪检测评估两组血清HBV-DNA转阴率。血清HBV-DNA＜1000copies/ml提示为阴性。③不良反应：观察并详细记录两组患者的不良反应现象，主要包括肌酸激酶（CK）、肾功能损伤。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0软件处理数据，计数资料以百分数和例数表示，采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，采用t检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能 两组治疗后ALB、PTA水平均上升，ALT、AST、TBil水平均下降，且观察组变化较大（P＜0.05）。见表1。

表1 两组肝功能对比（±s）

表1 两组肝功能对比（±s）

注：与同组治疗前对比，aP＜0.05。

组别（n=53）ALB（g/L） PTA（%） ALT（g/L） AST（U/L） TBil（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 28.51±4.10 37.83±7.05a对照组 28.53±4.08±4.89a48.96±6.03 46.62±8.78a199.67±60.38 76.39±11.57a410.57±17.89 30.23±14.89a81.69±20.58 55.80 49.88±8.05a t 0.025 7.473 0.026 6.658 0.002 7.825 0.024 14.294 0.008 8.198 P 0.980 0.000 0.980 0.000 0.999 0.000 0.991 0.000 0.994 0.000±4.25a48.99±6.08 39.97±9.50a199.69±60.41 64.56±13.55a410.61±17.93 49.38±16.87a81.72±20.63 99.98

2.2 血清HBV-DNA指标 治疗前，观察组HBV-DNA为（7.52±0.63）lg copies/mL，与对照组的（7.54±0.65）lg copies/mL比较，无显著差异（P＞0.05）；两组治疗后血清HBV-DNA水平均下降，且观察组的（3.03±0.25）lg copies/mL低于对照组的（4.35±0.23）lg copies/mL（P＜0.05）。

2.3 HBV-DNA转阴率 治疗后，观察组中有26例血清HBV-DNA转阴，转阴率为49.06%；对照组中有11例血清HBV-DNA转阴，转阴率为20.75%。观察组的血清HBV-DNA转阴率较对照组高（χ2=9.342，P=0.002）。

2.4 不良反应 对照组中出现5例CK升高、3例肾功能损伤，不良反应发生率为15.09%；观察组中出现1例CK升高，无肾功能损伤，不良反应发生率为1.89%。观察组的不良反应总发生率较对照组低（χ2=4.371，P=0.015）。

3 讨论

乙肝的常见病因为乙型肝炎病毒感染，其主要是通过血液传播、母婴垂直传播及医源性感染[5]。而乙肝肝硬化是乙肝肝炎病情发展至晚期的结局，其主要病理机制为肝脏纤维组织增生和肝细胞结节状再生，造成肝小叶结构和血液循环途径逐渐被紊乱，使得肝硬化形成。肝硬化的过程可经历数年甚至数十年，对患者的身心健康及生命安全造成了严重威胁[6]。因此，延缓乙肝肝硬化病情发展，延长患者的生存期具有重大意义。

阿德福韦酯是临床常用于治疗乙肝肝硬化的药物，是新一代的核苷类抗病毒药物，且该药物是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物，在细胞酶的作用下能够磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，其主要是通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争引起DNA链延长终止，阻碍HBV-DNA多聚酶即逆转录酶的复制过程，从而消除病毒活性，但患者长期服用该药物进行治疗，出现药物的毒副反应较大，且极易产生耐药性，从而对治疗效果产生影响。拉米夫定是一种细胞嘧啶核苷衍生物，通过减弱乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，减弱乙肝病毒DNA多聚酶，从而阻碍DNA合成和病毒复制过程；同时不会对线粒体造成损害，且由于血清病毒负荷减轻，T细胞功能恢复，能够提升免疫功能，增强免疫调节，从而改善肝脏组织病变[7]。替比夫定是一种胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒DNA多聚酶药物，可与细胞激酶相互结合，继而被磷酸化为具有活性的腺苷，其主要通过阻碍乙肝病毒DNA链的延长，从而阻碍乙肝病毒的复制，具有较高的抗病毒作用，同时还能改善肾功能，提高肾小球过滤率。其与拉夫米定相比时，替比夫定的耐药性相较于拉米夫定会降低一些，且拉米夫定对肾功能无保护作用，长期服用时会有较为严重的肾毒性，对肾脏具有极大的伤害。因此，采用阿德福韦酯联合替比夫定治疗乙肝肝硬化患者相较于阿德福韦酯联合拉米夫定的治疗效果会略胜一筹[8]。根据结果显示，治疗后，观察组ALB、PTA高于对照组，ALT、AST、TBil低于对照组，观察组血清HBV-DNA低于对照组，且血清HBV-DNA转阴率较对照组高，观察组的不良反应总发生率较对照组低，表明采用阿德福韦酯联合替比夫定对乙肝肝硬化患者进行治疗，能够有效提升患者肝功能，改善患者血清HBV-DNA，延缓患者病情发展速度，延长患者的生存期。

综上所述，采用阿德福韦酯联合替比夫定对乙肝肝硬化患者进行治疗，能够有效提升患者肝功能，改善患者血清HBVDNA，延缓患者病情发展速度，延长生存期。