肺移植受者衰弱的研究进展

周淑芳，吴 婷，朱雪芬，吴 波，陈海霞，陈静瑜

随着肺移植手术和医学进步的发展，肺移植候选者的人群发生了变化，病情较重的病人获得了更多的移植机会，但因其年龄较大合并症也随之增多[1]。此现象引起了学者对肺移植前衰弱、移植后发病率和死亡率影响的关注[2]。衰弱被描述为生理储备减少，对主要压力源的衰弱性增加以及诸如残疾、手术并发症和死亡率等不良后果[3]。据报道，等待肺移植受者的衰弱是常见的，并且与肺移植后的死亡独立相关[4]。全面了解手术前受者的生理储备或虚弱，有利于肺移植受者的预后和管理。许多量化工具和风险预测模型已被用于评估衰弱，但在心胸移植人群中尚未得到广泛的评估或标准化。现综述肺移植受者衰弱的研究现状，旨在为早期临床鉴别和干预提供参考。

1 衰弱概念的来源

衰弱最初被用于老年医学以评估老年人的健康状况[5]。1978年由美国老年联邦会议[6]首次提出。到目前为止，不同学者对衰弱的概念进行了补充或修正，但尚未形成共识[7]。目前应用最多的是由Fried等[8]于2001年提出的衰弱表型。这是一个独立的风险领域，与共同疾病(如身体老化)和残疾重叠。已经在许多病人群体中展开了研究，包括老年病学、慢性阻塞性肺疾病、重症监护、手术、终末期肾病和心力衰竭病人[9]。这些群体的衰弱与不良后果有关，如死亡率增加、住院时间延长、重新入院率高。2018年美国移植学会(American Society of Transplantation,AST)[1]提出并更新了实体器官移植受者衰弱的概念。衰弱是一个独立的风险领域，与共病(如生理老化)和残疾重叠不同；并预示着终末期器官疾病病人和实体器官移植病人的更坏结果[1]。确定导致器官衰竭衰弱的可逆性成分，可以对移植候选者进行教育、干预，改善结果。已发现衰弱与实体器官移植受者的死亡率相关，包括肺移植[10]，并且衰弱的终末期疾病病人和实体器官移植受者预后更差。

2 肺移植受者衰弱的病理生理学

衰弱是一个复杂的多因素过程，其机理尚未得到充分的界定，是多系统、多因素相互作用的结果，已被国内外学者广泛接受。其病理生理变化包括神经内分泌紊乱、营养不良、肌肉体积减少、炎症反应(白细胞介素、C-反应蛋白和其他炎症标志物升高)[11]，并伴有并发症和衰老。多种因素导致肺移植受者恶化。研究表明，患有衰弱的病人和肌肉减少症具有相似的机制，例如缺乏体力活动，慢性炎症和内分泌紊乱[12]，这是等待肺移植受者病情恶化的风险因素。早期发现和诊断肌肉损失和干预骨骼肌可能有助于预防或控制衰弱[13]。因此，准确识别衰弱和及时干预对于改善受者的健康尤为重要。

3 肺移植受者衰弱的影响因素

3.1 年龄 2017年国际心肺移植学会[14]登记册报告说，肺移植病人的平均年龄从1985年—1989年的45岁上升至2006年—2016年的58岁，其中1/3的病人年龄超过60岁。随着人口老龄化，越来越多的老年肺移植病人比年轻人承担的疾病负担重，这进一步加剧了移植风险和围术期及术后资源利用率[15]。然而，越来越多的证据表明[16]，实际年龄不再足以代表健康状况并预测疾病预后或死亡。有些60岁以下的人可能看起来很健康，但是不能承受压力，患病或住院后，不可能恢复所有功能。即使在某些情况下，如果没有明显的压力因素，其功能也会逐渐下降并变得衰弱。

3.2 肌肉减少症 肌肉减少或肌肉萎缩是肌肉衰弱的重要生理标志。肌肉减少是与肌肉质量减少相关的复杂综合征，单独或与脂肪量增加有关。肌肉减少症是根据肌肉的功能和质量特征来定义的，2个特征通常是相关的，但也可以分离[17]。骨骼肌质量、力量和肌肉减少通常在肺移植受者中普遍存在[18]。在晚期肺病病人中，低氧血症、营养不良、炎症和长期使用糖皮质激素等因素会导致肌肉萎缩和肌肉减少[19]。研究指出，35%的等待肺移植受者存在肌肉质量和功能状态下降[20]，低肌肉质量与术后较高的死亡率和重症监护室(ICU)停留时间相关[21]，和较长的机械通气持续时间有关[22]。肺移植病人的衰弱与术后并发症及预后不良有关。因此，肌肉减少症和身体功能越来越被认为与肺移植病人的功能储备、衰弱和不良健康结果的局限性相关。

3.3 体质指数(body mass index,BMI) 衰弱与BMI存在“U”形曲线关系，即过低或过高的BMI病人衰弱发病率高[23]。Madill等[23]研究结果指出，等待肺移植受者移植前BMI<17 kg/m2或>25 kg/m2在移植后90 d内死亡的风险增加，而BMI>27 kg/m2的风险显著高于参照组。根据2014年国际心肺移植协会(ISHLT)关于肺移植病人选择的最新报告，BMI>30.0 kg/m2已被指定为相对禁忌证[24]。肥胖是一种正能量平衡状态，但肥胖与整个促炎状态之间有联系。脂肪组织产生的炎性细胞因子的环境改变了脂肪因子，如瘦素和脂联素[25]。研究表明，肥胖与移植后72 h内血清瘦素水平升高和严重的原发移植物功能有关，是一种急性肺损伤，是移植后早期死亡的主要原因[26]。未来还需要进一步的研究来评估体重过轻或超重的肺移植受者的饮食干预措施，以提高肺移植后的存活率。

3.4 营养 终末期肺病是一种严重的消耗性疾病。等待肺移植受者的长期肺功能严重受损，呼吸负荷增加，功能消耗增加，反复感染，缺氧和长期患病等原因，引起食欲缺乏和胃肠功能下降，摄入的热量和营养不足，导致大多数存在严重营养不良，还存在肌肉减少和衰弱。有研究显示，蛋白质、维生素D、维生素E、维生素C、叶酸的低摄入量与衰弱发生显著相关[27]。到目前为止，尚未有研究移植后期肺受体的蛋白质需求。Lowery等[28]报道，从移植前到移植后1年持续维生素D不足[即定义为血清25-羟基维生素D(25OHD)<75 nmol/L]的肺移植受者细菌、真菌、巨细胞病毒和非结核分枝杆菌感染的概率更高，比维生素 D充足的受者生存质量低。此外，在维生素D缺乏的情况下，急性细胞非慢性抗体介导的排斥反应更频繁，排斥率是充足组的2倍[29]。在囊性纤维化病人中移植前血清维生素A和维生素E分别从0.5～1.4 mmol/L和8.9～26.8 mmol/L，在移植后平均升至1.1～3.1 mmol/L和16.9～44.2 mmol/L[30]。虽然口服维生素补充剂的剂量没有增加，甚至在某些受者中没有停止或减少补充剂，但移植后水平仍然升高。目前的证据表明，这种变化与疾病无关，而是由免疫抑制治疗引起的，可能会影响维生素在肠道、肝脏和肾脏等靶器官的吸收、代谢、储存和清除。

3.5 炎症 炎症在衰弱的病理生理学中起着关键作用，各种炎性细胞因子与衰弱明显相关，包括白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和趋化因子10(CXC chemokine ligand 10,CXCL-10)等[31]。研究表明，术前等待肺移植受者中IL-6、CRP 以及白细胞计数和单核细胞计数显著升高[4]。肺移植后细菌、病毒和真菌感染的风险增加[32]，这与高水平的免疫抑制和移植对宿主肺防御能力的不良影响有关，如咳嗽反射损伤和黏膜纤毛清除减少。此外，由于肺的去神经支配，病人的有效咳嗽和咳痰减弱，肺部痰液的积聚导致感染进一步恶化。因此，应采用体位引流、雾化吸入、理疗、疼痛控制等方法，及时有效地清除肺移植术后气道分泌物，是控制感染的基础。然而，仍需要进一步的研究来了解这些发现的意义，并评估移植免疫抑制如何改变炎症标志物。 也许，改变移植免疫抑制可以潜在地减轻一些与脆弱相关的炎症反应。

4 肺移植受者衰弱的评价工具

衰弱身体表型(frailty phenotype,FP)、简易体能状况量表(Short Physical Performance Battery,SPPB)均应用于肺移植受者[20]，它们操作时间短和数据客观，但两者的不同之处在于确定衰弱是否通过临床测量。

4.1 FP FP是Fried等[8]在“衰弱循环”理论基础上建立的，可用于社区及住院老年人衰弱风险筛查和评价。Fried衰弱评估包括：①不明原因体重下降；②疲乏；③握力下降；④行走速度下降；⑤体力活动下降。其中体力、步速和握力的界值分别根据性别、身高、BMI进行相应划分。疲乏则采用抑郁量表 (CES-D)。上述5项中满足3项或3项以上被诊断为衰弱综合征，满足3项为衰弱前期；0项为无衰弱。FP评分因其操作简单，耗时短，在老年人、急性肾衰竭病人及肾移植受者人群中的预测效度已得到广泛验证[33]。然而，该评价方法侧重于生理评价，不涉及受者的常见病、认知、心理或社会问题，也不能区分残疾、共病和虚弱[8]，评价内容不足。同时，步伐和握力的确定专业性需求高。另外，一些衰弱条目，如低活动或疲惫，可能会与肺病混淆，且量表中的活动项目对等待肺移植受者很难执行。

4.2 SPPB SPPB是一种测量与生理储备相关的下肢功能的工具，也常用于评估衰弱，并已在各种器官移植中得到验证[34]，其包括平衡、步行速度及坐站测验[35]。每个测量的评分从0～4分，总计得分范围从0～12分，较低的SPPB分数反映了衰弱性的增加。SPPB得分≤7分定义为衰弱[36]。SPPB是否是肺移植受者衰弱的最佳衡量工具以及预测有效性是未知的[37]。在移植前测量衰弱可以为改善风险分级和提高受者的潜力提供依据。

5 肺移植衰弱受者的干预措施

5.1 运动训练 运动训练可以增加神经传导速度，减少肌肉质量和力量损失，并增加脂肪的氧化速度。其中运动训练包括有氧训练和抗阻力训练，已被证明可以改善衰弱人群的功能表现、症状和整体健康状况[38]。研究证明，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)人群中肺康复完全被证明可以逆转FFP[39]。一项研究报告显示，在肺移植候选者中使用家庭康复干预，SPPB和FFP定义的衰弱有所改善[40]。因此，运动训练在肺移植前后的个体管理中起着至关重要的作用。虽然目前尚不清楚运动训练在多大程度上增强了肺移植受者的肌肉质量和力量恢复。但基于有限的证据，运动训练为终末期肺病病人的衰弱状况提供了显著的身体改善。

5.2 营养治疗 营养不良在肺移植候选者中是普遍存在的，并与肺移植前后[41]的发病率和死亡率有关。在一组COPD病人中通过补充蛋白质-能量可改善衰弱[42]。在最近的一份共识声明中提到，营养摄入被认为是未来治疗肺移植候选者衰弱的研究领域[43]。

5.3 补充维生素D 维生素D的缺乏与跌倒、肌肉损伤和死亡率有，补充维生素D有助于改善老年病人的肌肉功能[44]。最近的共识声明建议，在评估肺移植候选者衰弱时，将维生素D水平纳入营养评估[45]。维生素D的水平管理是未来优化衰弱的潜在领域。

6 展望

衰弱作为预先存在的临床风险事件状态，可以反映肺移植受者的健康状况并预测其不良后果。因此，准确识别肺移植受者的衰弱，及时进行干预，将有助于改善肺移植受者的健康状况。但是现实存在一些问题，目前世界各地已经发明并使用了20多种衰弱评估工具，但并没有统一；目前仍缺乏肺移植受者最佳的衰弱共识。研究方向提出以下建议：①需进一步研究确定衰弱的具体干预措施，以降低发病率和死亡率；②创建一套适合我国肺移植人群的衰弱评估量表已经迫在眉睫；③我国肺移植受者衰弱的危险因素、预防和干预研究很少，未来有必要加强对该领域的研究；④建议临床护理人员在常规临床操作中应考虑包括衰弱的评定，早期使用FP、SPPB等衰弱测量工具识别肺移植受者的衰弱；⑤根据不同受者的衰弱特点采取个体化干预，提高机体储备能力，以延缓肺移植后衰弱的发生和发展，甚至逆转衰弱过程，降低不良结局的风险，提高生活质量。