基于文献计量学分析的替罗非班研究新热点及其评述

刘倩倩，马柳一，郭晓平，陈维，周小燕（河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061000）

替罗非班是糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂非肽类代表药物，具有高效、高选择性、临床疗效确切、高安全性等优点[1]。替罗非班常与肝素联用，适用于急性冠脉综合征（ACS）患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与治疗冠脉突然闭塞相关的心脏缺血并发症[2]。ACS与冠状动脉内血栓形成动脉粥样硬化斑块破裂有关，其中血小板黏附、活化和聚集在发病机制中起关键作用，而GP Ⅱb/Ⅲa膜受体通过与纤维蛋白原结合在血小板聚集中发挥作用[3-4]。血小板聚集是由众多信号转导通路引起，血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其拮抗剂通过占据受体结合位点，使之无法与黏附蛋白相结合，从而特异性快速抑制血小板聚集[5]。Valgimigli等[6]对使用替罗非班加强血小板抑制的效果进行了研究，与标准治疗相比，替罗非班加强血小板抑制可降低选择性冠状动脉介入后心肌梗死的发生率。替罗非班近年来也被广泛用于预防急性缺血性脑卒中（AIS）患者早期血栓形成的血管内治疗（ET），且被证明其对伴有ET的AIS患者是安全的，并可显著降低死亡率[7]。

当今世界已经进入了大数据时代，快速增加的数据量给社会各个领域带来巨大的科研与经济价值的同时也带来了巨大的挑战。分析和预测大数据领域的研究热点和未来发展趋势，了解大数据研究领域的发展变化和重点，对推动社会发展和科学研究的发展将起到重要作用[8]。文献计量学是研究出版物的一种统计分析和定量工具。文献计量学方法已经被应用于许多研究领域，被用来评估国家、机构、期刊、作者与特定出版物类型相关的关键字[9]。CiteSpace是基于Java环境设计的一款统计分析工具，主要利用共引分析理论和寻径网络算法，对特定领域的文献进行分析，绘制出一系列可视化的图谱来探索相关学科的发展趋势[10]。目前暂无使用CiteSpace软件对替罗非班进行文献研究的报道。本研究首次使用CiteSpace对近20年Web of Science数据库中的替罗非班相关文献进行分析，归纳最新研究热点，为后续研究及临床应用提供思路。

1 数据来源与研究方法

1.1 数据来源

本文以Web of Science（WOS）为文献检索平台，以“tirofiban”进行主题检索，数据库为WOS核心合集，时间跨度为2000年至今。进一步精炼筛选结果，将文献类型设置为“Article”，且语种设置为“English”，结合手工剔除，最终得到1063篇关于替罗非班研究领域的核心论文，检索时间为2020年10月28日。以其他文件格式导出文献数据，用作后续CiteSpace可视化分析，其中选择记录内容为“全记录与引用的参考文献”，并以纯文本的格式保存。

1.2 研究方法

利用WOS的检索结果分析和Excel对筛选得到的1063条文献数据进行初步的年度、文献主题类别分析，形成对替罗非班研究领域的初步认知。运用CiteSpace V5.5.R2分析工具，时间范围设置为2000—2020年，以1063条数据源为研究对象，节点类型分别选择期刊、作者、机构、国家、被引文献、关键词等进行图谱分析，参数设置：Slice Length＝1，LRF＝3.0，LBY＝8，e＝2.0，得到替罗非班研究领域的统计数据和共现图谱，分析其研究热点、知识基础和热点趋势。

2 结果与分析

2.1 发文数量的时间分析

近20年替罗非班研究文献年度分布见图1。其大致划分为3个阶段，第一阶段（2000—2006年）：2000年起发文量处于剧增状态，2003—2006年发文量达到了近20年的一个稳定高度；第二阶段（2007—2013年）：2007年发文量突然缩水一半以下，随后6年又处于上升且趋于稳定的状态，但发文量较第一阶段呈整体下降；第三阶段（2014—2020年）：除2016年发文量大幅度上升外，整个阶段处于稳定上升状态。

图1 替罗非班研究发文数量的年度分布（2000—2020年）

2.2 发文主题类别分析

近20年替罗非班研究部分主题类别见表1，其中心脏心血管系统是最大的刊出类别，占总刊出文章的48.54%，其次是周围性血管疾病和血液学，还涉及到临床神经病学、药房药理学、外科学、内科学、医学研究实验、放射学及核医学像等，可看出替罗非班研究在医药学领域受到多学科、多领域的广泛关注。整体来看，替罗非班研究存在较高的学科交叉，跨学科交叉研究在替罗非班未来研究领域定会有大的突破与创新。

表1 2000—2020年替罗非班研究文献的主要类别

2.3 空间分布

2.3.1 期刊分布 通过分析某一个期刊在替罗非班研究领域的共被引频次，可得到该期刊对其学术研究的影响程度。由表2统计结果及图2所示的共被引期刊分布可知，本文所选的1063篇文献共涉及参考文献7753篇，其中共被引次数最高的为《循环杂志》，高达842次；共被引次数超过100次的期刊有19个，且多为医学一区期刊，主要涉及心脏心血管系统，其次为外周血管系统，表明世界范围内替罗非班研究领域在这两大方向影响较大，成果较高。

图2 替罗非班研究共被引期刊分布知识图谱

表2 替罗非班研究分布期刊共被引次数超次100次的期刊

2.3.2 高被引文献分布 共被引文献是指两篇文献同时被第三篇文章所引用。高被引文献通常是对研究领域的理论和方法有创新，并对研究领域的发展有突出贡献的文献。因此，对替罗非班研究领域的文献进行共被引分析有助于研究人员了解该领域内影响较大的成果。本研究选择共被引文献（Reference）为网络节点运行CiteSpace软件，时间片段为1年，数据选择标准为“Top 20”，得到共被引文献的知识图谱（见图3）。替罗非班研究领域高被引文献排名前5的文献如表3所示，通过阅读发现主要研究内容如下：① 在“抗血栓治疗可以改善ACS患者的预后，但ACS的治疗仍是一个重大挑战”这一背景下，Bazzino[11]团队评估了替罗非班治疗不稳定型心绞痛（UA）和无Q波心肌梗死（NQWMI）的作用，采用双盲方式将1915例患者随机分为替罗非班组、肝素组、替罗非班联合肝素组，最后发现与单纯使用肝素和阿司匹林的患者相比，ACS患者使用替罗非班与缺血性事件发生率有较低的相关性；② 在“血小板聚集是ACS的病理生理基础”这一前提下，Topol等[12]验证了“在非ST段抬高的ACS患者中，用依替巴肽抑制血小板聚集相比肝素和阿司匹林更能减少不良结果的发生率”这一假设，且最终研究结果显示，在无持续ST段抬高的ACS患者中，用依替巴肽抑制血小板聚集可降低复合终点死亡或非致命性心肌梗死的发生率；③ Topol等[13]在经皮冠状动脉血管重建术中，血小板GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂类药物可显著降低30 d内死亡或非致命性心肌梗死的发生率这一基础上，评估了两种抑制剂替罗非班和阿昔单抗在安全性或疗效上是否存在差异，采用双盲、双模拟设计，随机分配患者接受替罗非班或阿昔单抗治疗，然后进行经皮冠状动脉血管重建术，以进行支架置入术，结果显示，无论年龄、性别、是否患有糖尿病、是否有氯吡格雷预处理，阿昔单抗的相对益处是一致的，两组大出血并发症发生率或输血率无显著差异，但替罗非班与较低的小出血发生率和血小板减少相关；④ 在“对于不稳定型心绞痛和非ST段抬高的心肌梗死，常规的早期有创性治疗是否优于保守治疗仍存在争议”这一背景下，Cannon等[14]收集了2220例不稳定型心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者，所有患者均接受阿司匹林、肝素和替罗非班治疗，随后被随机分配到早期有创性治疗组或保守治疗组，结果发现，应用替罗非班治疗UA和NSTEMI患者，早期介入治疗可显著降低主要心脏事件的发生率；⑤ 据报道，冠状动脉成形术后4%～12.8%的患者发生与血栓闭塞相关的心血管不良事件，而替罗非班可与血小板GP Ⅱb/Ⅲa结合，在多种激动剂作用下抑制体外血小板聚集，以此为背景，Hanrath等[15]采用随机、双盲、安慰剂对照试验发现，在出现ACS（不稳定）72 h内接受冠状动脉成形术的患者中，替罗非班可预防血栓形成相关的早期不良心脏事件。综上所述，这5篇高被引文献均为临床研究，都与ACS的治疗有关，为替罗非班在心脏及心血管系统领域的研究提供了参考。

图3 共被引文献分析图谱

表3 替罗非班研究领域高被引文献排名前5篇

2.3.3 机构分布 分析研究机构的分布可以了解替罗非班研究的主要机构及其合作情况。在CiteSpace中，节点类型Institution，选择每一时间切片发文量排名前30的机构，生成机构共现图谱（见图4），每个节点代表一个机构，节点越大则发文频次越高。每2个节点之间的连线代表2个机构的合作关系，合作关系越多，连线越粗。生成的图谱中共有177个节点，222条连线，表明参与替罗非班研究的机构分布较为广泛，且研究机构之间也有一定的合作。其中，布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）发文32篇、克利夫兰临床中心（Cleveland Clin Fdn）发文27篇及美国默克集团（Merck & Co Inc）发文25篇，整体发文量以高校和医院为主。

图4 2000—2020年替罗非班研究机构合作共现图谱

2.3.4 国家分布 国家合作图谱显示见图5，在替罗非班研究领域，20年间共有29个国家存在着不同程度、不同方式的合作。图中圆形节点表示不同的国家，圆形节点大小与该国以合作方式发表的论文频数成正比，紫色外圈代表中介中心性，其厚度与合作研究活跃程度成正比。而圆形节点的年轮颜色及厚度表示出现年份，某个年份的年轮越厚，对应年份合作发表的论文频次越高。圆形节点间的连线则反映两者共现或共被引关系，颜色对应首次共现或共被引年份，粗细反映关系强弱。按照发文数量排序，前四名依次为美国、中国、德国、意大利，按照中介中心性大小排序，前四名依次是荷兰、加拿大、澳大利亚、西班牙（见表4）。中国在这一时期共发表了179篇论文，数量位居第二，中国替罗非班的学术研究虽起步较晚，但已超越起步较早的德国、意大利等国家，表明我国在替罗非班的某些领域已经位居国际前沿。

图5 2000—2020年替罗非班研究国家合作共现图谱

表4 2000—2020年国别合作特征及发文频次统计

2.4 替罗非班研究热点分析及其评述

研究热点指在某个研究领域中学者共同关注的一个或者多个话题，具有较高的时间属性。在本研究中，我们将关键词作为热点词汇来源，利用CiteSpace软件，通过确定关键词和突现词来表述该研究的热点和发展动向。

2.4.1 基于关键词聚类的研究热点分析 对文献的关键词进行聚类分析能够发现热点研究领域。本文在关键词的基础上进行了聚类分析。聚类分析两个重要的指标是聚类模块值（Q值）和聚类平均轮廓值（S值），在聚类过程中Q值越大，表明取得的聚类效果越好，取值范围一般在[0，1]，其值大于0.3表示聚类效果是可以接受的。S值是用来衡量网络同质性的指标，主要衡量聚类内部的同质性，若内部成员数目较少，则S值会降低，在聚类成员数目足够多的情况下，若S值大于0.5，则证明聚类是合理的；若S值大于0.7，则表示聚类结果是高度可信的。通过对所选取文献进行关键词聚类分析，得到如图6所示的聚类效果。从关键词聚类图谱可以看出学者研究替罗非班的主题及领域。该聚类图谱中，网络的节点个数N为135，边的个数E为178，网络密度density为0.0197，剪裁方式pruning为pathfinder，聚类得出的Q值为0.7494，表明聚类的效果很好，S值为0.9273，表明聚类结果是高度可信的。通过聚类可视化图谱发现，所有的关键词被分为了11个类别，具体分析如下：

图6 关键词聚类可视化图谱

#0支架植入术或血管内支架：在替罗非班研究领域关于“支架”这一聚类结果，近几年主要还是围绕替罗非班解决支架内血栓这一主要问题，如小剂量替罗非班支架辅助治疗颅内破裂动脉瘤的安全性和有效性[16]、替罗非班对颅内动脉粥样硬化狭窄（ICAS）支架置入术中急性支架内血栓形成（AIST）的发生进行抢救治疗的疗效与安全评价[17]、用Solitaire AB支架进行机械血栓切除术并通过微导管注射替罗非班对AIS的血管内治疗的安全性和有效性评价[18]、替罗非班对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后支架内血栓形成、Hs-CRP、IL-6和sICAM-1的影响[19]。

#1动脉瘤：动脉瘤的手术治疗包括开颅手术和血管内介入治疗，由于开颅手术危险系数极高，国际上蛛网膜下腔动脉瘤试验的结果表明，颅内动脉瘤的血管内治疗是安全、有效的，有时是更好的治疗选择[20]。此方法主要是利用股动脉穿刺，将纤细的微导管放置于动脉瘤囊内或瘤颈部位，再经过微导管将柔软的钛合金弹簧圈送入动脉瘤囊内并将其充满，使得动脉瘤囊内血流消失，从而消除再次破裂出血的风险。虽然具有许多优点，但在血管内部署这些装置仍然会增加血栓栓塞并发症的发生率，从2%到15%不等，并且永久发病率和死亡率为3.8%。因此，在替罗非班研究领域主要的热点还是关于替罗非班或其联合用药来治疗血管内血栓栓塞的有效性和安全性研究[21-22]。

#2介入：经文献调研，介入这一聚类结果现阶段的研究多与ST段抬高型心肌梗死和PCI有关，其研究热点主要是不同剂量[23]、不同给药途径[24]或不同联合用药方式[25]的替罗非班临床疗效观察。

#3血管内治疗：在此聚类结果下主要的研究热点为替罗非班在血管内治疗中的安全性和有效性，如颅内破裂动脉瘤、AIS、急性颅内动脉粥样硬化性狭窄相关闭塞伴残余狭窄、椎动脉夹层所致颈脊髓梗死急性期等疾病的血管内治疗。

#4抗血小板：在此聚类结果下主要的研究热点主要有以下几点，替罗非班与其他抗血小板药物对某一疾病功能结局的影响，如Wang等[26]研究了口服抗血小板药物和替罗非班对非致残性AIS患者功能预后的影响，发现静脉使用替罗非班似乎比口服抗血小板药物安全有效；或替罗非班与中药提取物及肝素钠在不同浓度下抗凝和抗血小板作用的比较[27]；亦或替罗非班联合用药与双重抗血小板治疗临床疗效的观察，如Tian等[28]比较了替罗非班、阿司匹林和氯吡格雷三联抗血小板治疗与阿司匹林加氯吡格雷的双重抗血小板治疗对于老年ACS的临床疗效，观察血小板计数，凝血功能，血小板功能，主要不良心脏事件（MACE）发生率和不良反应发生率，结果显示，三联抗血小板治疗老年ACS患者有效且具有更强的抗血小板功能，较低的MACE发生率和较轻的不良反应。

#5机械血栓切除术：机械取栓（MT）已成为AIS发病6 h内的一线治疗方法，并被健康指南推荐。然而，成功再通后，约2%～20%的患者再闭塞，导致预后不良[29]。由于替罗非班在AIS患者应用MT中的临床应用仍存在争议，因此此聚类结果的热点话题主要围绕着替罗非班联合MT治疗AIS的安全性和有效性展开讨论[30-31]。

#6经皮冠状动脉介入治疗：ST段抬高型心肌梗死主要病因为冠状动脉堵塞导致心肌缺血缺氧，发病迅速且死亡率高[32]。PCI是其治疗最有效的方式，但术后易出现心肌微循环障碍等现象，影响患者预后。替罗非班在PCI术中可有效抑制血小板的聚集，可降低冠状动脉血栓负荷[33]。因此，在替罗非班研究领域围绕PCI的热点，主要还是替罗非班的联合用药[34]、不同剂量及不同给药途径[35]等对急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后安全性及有效性的影响。

#7比伐卢定：比伐卢定是近年来国内上市的直接凝血酶抑制剂，能特异性抑制Ⅱa因子活性，延长活化凝血时间。现关于比伐卢定的研究多与ST段抬高型心肌梗死PCI术后有关，围绕与包括替罗非班在内的其他抗血小板聚集药物的临床疗效和安全性展开[36-37]。

#8和#9：在聚类结果中出现了“Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa”和“GP Ⅱb/Ⅲa”，是 血 小 板 糖 蛋 白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的不同表达。此类药物作用在血小板聚集的最后环节，是目前最强的抗血小板药物。根据化学结构不同，主要分为三类，单克隆抗体（阿昔单抗）、肽类抑制剂（依替巴肽）、非肽类抑制剂（替罗非班）。

#10心肌再灌注：急性心肌梗死的首要任务是开通罪犯血管，让心肌恢复灌注，这就是心肌再灌注，一般首要选择的方法是急诊冠状动脉造影和支架植入术，这是开通冠状动脉血管并且保证血流最主要的方法。其次就是溶栓治疗，溶栓也是开通冠状动脉的一个方法，但成功率仅70%左右，而PCI的成功率可达100%。因此心肌再灌注这一聚类结果完全可以归在#6经皮冠状动脉介入治疗的热点范畴。

综上分析，血管内治疗的支架应用是目前替罗非班研究领域的热点话题，主要是因为迎来了微创医学的世纪，介入放射技术成熟，以微小创伤、更高疗效、更低风险顺应了医学的发展方向。由于国内外血管内支架应用中存在的重大问题是血管内支架植入处再狭窄、抗凝不足、不锈钢的有害金属离子镍、铬释放可能导致组织增生等问题，因此，此热点可能会持续较长的时间。

2.4.2 基于时区分布的主题演化趋势 关键词时区分布图能够看出领域内热点关键词首次出现的年份、热点突现情况、关键词聚类及热点演化趋势见图7。图中X轴代表关键词首次出现的年份，Y轴代表聚类名，图中实线代表话题延续，虚线代表话题中断。从图中可以看出近二十年一直持续的话题，主要有支架植入术或血管内支架、机械血栓切除术及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。目前血管内支架是最为常见的介入技术，在多种学科应用，心脏科通过它解决冠脉血管狭窄的问题，神经科通过它解决颅内外大血管的狭窄，外周血管介入治疗可以解决外周血管的狭窄。Kang等[38]研究比较了颅内血管成形术加或不加支架动脉内注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂对严重ICAS所致ELVO患者的治疗效果，并探讨此类患者血管内治疗后预后的预测因素。最终证实，颅内血管成形术/支架植入术和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂动脉内灌注治疗急性脑卒中合并ELVO的ICAS是安全有效的。这类研究，如颅内动脉瘤血管内治疗、急性脑梗死动脉内溶栓治疗、脑动脉粥样硬化性狭窄的支架治疗及颅内恶性肿瘤的动脉内化疗等是否为该类患者的最佳治疗策略还需大规模多中心研究来确定，因此，支架植入术或血管内支架、机械血栓切除术及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂等话题还会继续热门。

图7 关键词时区分布可视化图

3 讨论与展望

本文发现自2000年以来学者对替罗非班的有效性、安全性以及开发应用关注程度不断提高，研究投入逐渐加大。替罗非班的发文量在2020年以后还处于稳定上升的状态，主要是因为微创技术及支架植入术的快速发展和技术的成熟，为心脏及心血管系统疾病的治疗带来了新的曙光，但支架内血栓仍是现阶段无法解决的难题。因此，替罗非班辅助支架疗法将是现阶段的热点研究；从发文主题类别分析来看，替罗非班研究领域还是主要涉及心脏心血管系统这一大主题。高被引文献均是在治疗ACS这个重大挑战的背景下产生的；经过分析发现，研究力量主要集中在美国、中国、德国等国家。

目前关于替罗非班的研究热点主要围绕替罗非班的使用时机不同是否会造成功能结局的不同（溶栓24 h内使用或溶栓24 h后使用）、单独使用及联合使用的安全性及有效性差异比较（联合重组组织型纤溶酶原激活剂、联合尿激酶及联合阿司匹林等）、替罗非班在血管内治疗的使用（动脉溶栓中使用、MT和碎栓中应用、在支架成形中的应用等）等展开。

GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班2004年在我国上市，具有特异性强、拮抗能力强、呈剂量依赖、可逆性较强等特点，可作用于血小板聚集的最终途径，有效地预防血小板介导的血栓形成，预防血管再闭塞。ACS患者使用替罗非班治疗的安全性、有效性已得到证实，并在临床实践中得到广泛应用。近年来，替罗非班在颅内破裂动脉瘤、AIS、急性颅内动脉粥样硬化性狭窄相关闭塞伴残余狭窄、椎动脉夹层所致颈脊髓梗死急性期等疾病的应用倍受关注，但替罗非班在这些疾病的应用中仍缺乏大型临床试验及研究来证实其安全性及有效性，以及使用时机、给药剂量、滴注速度等问题也无专家共识与指南推荐。因此，在替罗非班研究领域，还需大量的临床研究。