中药防治新型冠状病毒肺炎专利复方用药规律分析

李浩，刘伟，2，侯贺祥，洪峰，马星光*，安垿钊（.北京中医药大学管理学院，北京 00029；2.北京中医药大学成果转化中心，北京 00029）

新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎，COVID-19）为新发急性呼吸道传染病，目前已成为全球性的重大公共卫生事件[1]。中医药在防治新冠肺炎过程中发挥了巨大的作用，国务院新闻办公室发布《抗击新冠肺炎疫情的中国行动》[2]白皮书指出中医药参与救治确诊病例的占比达到92%，湖北省确诊病例中医药使用率和总有效率均超过90%。新冠肺炎在中医属“疫”病，临床表现多为发热、乏力、咳嗽等，湿毒疫邪是其主要病因，通过对其整体证候分型的把握，拟订了基本的中医分期辨治方案[1，3]。而专利作为创新与发明活动的重要产出，反映了科技进步与发明能力的提升情况[4-5]。因此，为进一步挖掘新冠肺炎防治中药复方的用药规律，本研究通过对“智慧芽”专利系统收集到的防治新冠肺炎的中药复方专利进行数据挖掘及深入分析，以期为中医药防治新冠肺炎提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法

在“智慧芽”专利系统设置检索式为“IPC：（A61K36）AND TAC：（新冠 or 冠状病毒 or 肺炎 or Corona Virus Disease 2019 or COVID-19 or 2019-nCoV or SARS-CoV-2）AND APD：[20191130 TO 20210331]”，检索日期为2021年4月15日，此次共检索到456件专利。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：① 用于防治新冠肺炎的中药复方发明专利；② 中药组成完备的专利。排除标准：① 排除中药组成仅为化学药的专利；② 排除用于环境消杀的专利。

1.3 数据规范与录入

复方中中药名称及其对应药性、归经等规范参照2015年版《中国药典》[6]，如“臭灵丹”规范为“臭灵丹草”，对于炮制后药性变化不大的药物仍以原名称为主，如“炙甘草”仍以“甘草”称之。若《中国药典》未收录该药物，则参照第二版《全国中草药汇编》[7]，如“蓼草”规范为“丁香蓼”。若复方中包含某类具体药剂，则拆分为具体药物组成，如“双黄连”拆分为“金银花、黄芩、连翘”。将每项专利中药提取物转化为对应中药，如“黄芪油”转化成“黄芪”。将规范后的专利数据录入Excel 2019。

1.4 数据挖掘与分析

① 本研究运用Excel 2019对专利数据进行区域分析。② 将数据表格经过字段映射上传到古今医案云平台（http://www.yiankb.com/），采用平台的医药大数据分析中的数据挖掘功能进行防治新冠肺炎中药复方专利药物四气五味及归经分析。③ 关联规则算法最先在1993年提出，用于挖掘数据集上项集之间的关联性，可以发现隐含的药物配伍规律[8-9]。本研究采用R语言提供的Apriori算法对防治新冠肺炎中药复方专利药物进行关联规则分析。④ 聚类分析可根据类间相似原则对数据进行归类，可以将处方内药物分成不同类别[10-11]。本研究采用SAS 8.2软件对防治新冠肺炎中药复方专利药物进行聚类分析。⑤ 因子分析从多个可观测变量的相关关系进行分析，挖掘出对这种相关关系起支配作用的不可观测的潜在因素[12]。进行因子分析前需进行适应型检验，即KMO检验，其结果用于反映变量之间的偏相关系数，其取值在0和1之间，Kaiser给出了常用的KMO度量标准，KMO值越大则因子分析效果越好[13]。本研究采用SAS 8.2软件进行因子分析。

2 结果

2.1 纳入专利信息概况

经过人工筛选，有211项符合纳入标准的专利，共涉及中药复方211首，包含中药365味，使用频次2258次。

2.2 防治新冠肺炎复方专利申请区域分析

如图1所示，我国防治新冠肺炎专利申请量的地区差异较大，23个专利申请地区中，前5位分别是广东、北京、贵州、江苏、湖北。可能是广东、北京、江苏等省市中医药科研机构及大型医院集聚，中医药科研实力雄厚，广泛开展应急攻关；而贵州拥有独特的苗药资源，且其在疫病防治上具有天然优势，其申请专利的组方也多与苗药相关[14-15]；湖北在疫情爆发时广泛使用了中医药，积累了丰富临床经验[16]。

图1 各省市复方专利申请量Fig 1 Patent applications from various provinces and municipalities

2.3 中药频次统计

防治新冠肺炎中药专利复方共包含中药365味，对药物进行频次统计，并将频次≥23，即出现频率大于10%的药物进行降序排列，如表1所示，共得到常用中药21味。对常用中药进行功效分析，见表2，发现防治新冠肺炎使用较多的中药为补气药4味，清热解毒药、化湿药各2味，发散风寒药3味，发散风热药、清热泻火药各2味，利水消肿药、清热燥湿药、止咳平喘药、理气药、清热化痰药、攻下药各1味。可见防治新冠肺炎，用药重在补气、清热、祛湿毒、化痰止咳、解表之法及瘟疫下法。

表1 专利复方高频中药统计(频次≥23) Tab 1 Patent compound TCM prescriptions with high frequency (frequency≥23)

表2 高频中药功效分析(频次≥23) Tab 2 Efficacy of patent compound TCM prescriptions (frequency≥23)

2.4 中药四气五味、归经统计

对防治新冠肺炎中药复方内包含中药进行四气五味、归经分析，将药物按照性味、归经频次总数降序排列，见表3，防治新冠中药复方中药药性以温、寒、平为主，可见新冠肺炎防治用药原则注重以温化湿，以寒去热；味以辛、甘、苦为主，可见新冠肺炎防治用药原则以发散、行气行血、泄、补益为主；归经以肺、胃、脾为多见，可见新冠肺炎多以邪气侵犯上焦肺为主。

表3 中药四气五味、归经统计 Tab 3 Four natures，five flavors and meridian attribution of TCM

2.5 关联规则分析

基于R语言的Apriori模块，设置支持度为10%，置信度为70%，提升度大于1，得到药组关联规则18条，按支持度降序排列见表4。药对组合共8个，支持度较高的有连翘-金银花、茯苓-甘草、苦杏仁-甘草，置信度较高的有茯苓-甘草、石膏-甘草；3味中药药组有金银花-连翘-甘草、麻黄-石膏-甘草、麻黄-石膏-苦杏仁、苦杏仁-麻黄-甘草。可见防治新冠肺炎复方常用甘草，分析与甘草调和诸药有关；金银花、连翘为清热解毒常见药；茯苓加甘草为茯苓甘草汤的重要组成，说明防治新冠肺炎注重利水渗湿；桔梗、甘草合用，说明防治新冠肺炎注重祛痰；白术与甘草合用，可见防治新冠肺炎用药强调健脾补气；甘草、石膏、麻黄、苦杏仁为基础方麻杏石甘汤的重要组成，可见其在防治新冠肺炎方面发挥了重要作用。

表4 关联规则分析 Tab 4 Association rules

2.6 聚类分析

使用SAS 8.2软件对频次≥23的中药进行聚类分析，复方中是否含有某类中药用1、0表示，针对离散性资料的聚类分析需要计算样品间的相似性度量，如Jaccard系数，以此为基础计算非欧几里德距离，通过构建样品聚类矩阵来调用SAS的cluster过程实现聚类分析[17-18]，生成树状聚类图，见图2。纵轴代表中药变量，横轴代表不同中药之间的距离，距离越短，代表类间相似性越高，可以归为同一类。以0.06为界限，对树状图所得结果进行分类，见表5。其中，C1为白术防风汤基础方加党参，具有益气固表之效；C2为二陈汤重要组成，可燥湿化痰；C3皆为解表药，可透邪外出；C5为柴胡黄芩汤重要组成，可清热化湿；C6为小柴胡汤丸重要组成部分，具有和解表里之效；C7为麻杏石甘汤重要组成，可辛凉宣泄，清肺平喘；C4和C6为非常见组合。

表5 专利复方中药聚类分析树状图药组分类结果 Tab 5 TCM classifications from the tree map of cluster analysis

图2 专利复方中药聚类分析树状图Fig 2 Tree map of cluster analysis of patent compound prescriptions

2.7 因子分析

使用SAS 8.2软件对频次≥23的中药进行因子分析，KMO检验得到MSA＝0.612，因子间各个药物相关性尚好，可以进行因子分析。为了让公因子更具有专业意义，对因子进行4次方最大旋转，特征值大于1时，累计贡献率达到了65.10%，共提取出8个公因子。载荷系数绝对值大于0.4时，公因子分布情况如表6，其中药对3个，药组5个。其中，F1为麻杏石甘汤重要组成加芦根，而芦根与石膏功效相似，F2为四君子汤重要组成，F3为白术防风汤基础组方，F4为双黄连重要组成，F5为藿香正气重要组成，F6为柴胡黄芩汤重要组成，F7为六味汤重要组成，说明该7个方剂为众多防治新冠肺炎专利复方的基础组方，F8体现了攻下降湿浊的治疗原则。

表6 专利复方中药因子分析 Tab 6 Factor analysis of patent compound prescriptions

3 讨论

新冠肺炎在中医属“疫”病，治疫病以驱邪为第一要义。中药复方是中药新药研究的重要源泉，体现了传统中医药的用药精髓[19]。通过高频中药统计发现，甘草、金银花、广藿香、黄芪、连翘等药物使用最为频繁。在常用的21味中药中，按照药物功效分以补气药和清热解毒药居多。除了基本功效外，甘草还可祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药。金银花还可疏散风寒。广藿香还可止呕。连翘还能疏散风热、消肿散结。该4味药物均是连花清瘟胶囊的重要组分，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》用于新冠肺炎医学观察期，在临床中主要通过缩短症状恢复时间以达到治疗的效果，其中金银花、甘草含有山柰酚、槲皮素，连翘含有槲皮素，广藿香含有广藿香醇，这些活性成分在临床中可起到有效抑制新型冠状病毒的作用[1，20-23]。黄芪可健脾补中，升阳举陷，且含有槲皮素和山柰酚等活性成分[20]。防治新冠肺炎专利复方的组方配伍体现了湿毒疫邪的基本病机，清热解毒、化湿解毒、健脾益肺是防治新冠肺炎的基本原则。

根据药物性味统计分析，防治新冠肺炎药物以温寒药为主，新冠肺炎“湿”性连绵，前期可用温药宣肺驱邪，中期湿毒化热，以寒药宣肺解毒。药味以辛、甘、苦为主，新冠肺炎属“湿毒疫”，重在驱邪，选方用药时前期以辛、苦药物为主，辛可驱散邪气，苦可燥湿，后期以甘味药物为主，辛、甘、苦味药物合用，驱邪外出、补益肺气。归经以肺、胃、脾为主，新冠肺炎基本病机为“湿邪”，湿多病发于中焦脾胃[24]。

由中药关联规则分析得到药物组合中的药物主要为甘草、金银花、连翘、麻黄、苦杏仁、石膏、桔梗、白术，前6味均为连花清瘟胶囊主要组成药物，可清热解毒、渲泄肺热，在临床实践中可显著降低新型冠状病毒的活性及其在细胞膜和细胞质中的含量[25]。其中连翘、金银花为君药，清热解毒、清瘟祛邪；麻黄、苦杏仁、石膏为臣药，宣肺泄热、平喘止咳，且麻黄中含有的槲皮素、山柰酚，苦杏仁含有的苦杏仁苷均可起到抗病毒作用[22，26]；甘草调和药性；再辅以桔梗化痰、白术健脾补气，桔梗含有的桔梗皂苷D[27]可有效降低新型冠状病毒的活性，白术中的豆甾醇[28-29]有抗冠状病毒的功效；诸药共用，合奏辛温宣肺、健脾祛湿之功效[30]。

聚类分析往往能够发掘药物之间隐含的配伍信息。如C4“金银花＋连翘＋桔梗”，除了经典方中的金银花与连翘清热解毒，还可加桔梗以宣肺祛痰。如C6“苍术＋广藿香＋大黄＋芦根”，广藿香辛散风寒、芳香化湿、升清降浊，苍术健脾利湿，使用芦根及大黄以泻热毒、宣肺通腑，其中大黄含中的大黄素及芦根中的豆甾醇均可发挥抗病毒作用[23，31]。

总体来看，新冠肺炎属于中医学“疫病”“湿疫”。疫病初期，多以恶寒发热、干咳、倦怠无力为主症，符合“湿”邪致病的特点；湿毒以侵犯上焦肺为主，湿气聚集成痰，痰阻气滞，咳嗽气喘，故以宣肺止咳、芳香化湿为主，辛入肺经，温药可祛湿，故用药应以理气药、化湿药、止咳平喘药、化痰药、利水消肿药为主，用解表药以解表之法，透邪外出。疫病中期，身热不退，邪热积于肺部，湿毒内陷化热，波及脾，苦能泄、能燥，甘入脾经，寒可驱热毒，故而以麻杏石甘汤为主[32]，再加入苍术、广藿香等化湿药，以辛香化浊、健脾燥湿，结合病机特点，可佐以黄芩兼清肺热；又因肺与大肠相表里，故应注重“通腑下法”的应用，故以大黄等攻下药以瘟疫下法降阴中之浊。疫病重症期，湿毒内陷心包化热，内闭外脱，邪盛正衰，故而治疗以温阳固脱为主，方药以人参等补气药为主，归肺脾两经，大补元气、补脾益肺，由于重型患者较少，复方专利中人参使用频次仅为20次。疫病恢复期，临床表现以乏力为主，此时湿毒未尽，肺脾尚还虚弱，治疗应注重补益肺脾，兼重祛湿，此时可用党参、黄芪等归肺脾经的补气药以补益行血，藿香、茯苓等祛湿、利水药去余湿，辅之以陈皮等理气药理气宽胸，进而恢复脾功能，可继续运化水土，使气血生化继续运转，肺气得以恢复，肺气宣发与肃降正常。防治新冠肺炎复方专利用药整体以驱邪为主，兼祛除湿热、通畅气机，与最新的新型冠状病毒肺炎诊疗方案结果基本一致，且大部分专利复方重在新冠肺炎的前期预防及早期治疗[1]。

4 结语

本文对防治新冠肺炎中药专利复方进行数据挖掘，共纳入复方211首，研究结果与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》具有较高的吻合度，对于临床实践具有一定的参考价值。由于专利申请审核流程严格，从申请到可检索在时间上存在滞后性，故检索到专利数量有限。且部分专利说明书缺乏实验数据，中药复方具体临床疗效尚未可知，这些对研究结果的可靠性具有一定影响，后续研究需进一步探讨。