某院脑梗死患者中成药临床应用的药物相关问题分析

李霞，黄玲梅，魏谭军，肖成，赵丹洁，官真水*（.成都市双流区第一人民医院/四川大学华西空港医院药学部，成都 6000；.达州市中西医结合医院，四川 达州 635000）

脑梗死是一种常见的高发性疾病，目前排在我国疾病死亡原因的第一位，属中医“中风”范畴[1-2]。脑梗死的药物治疗体系较为复杂，中成药在脑梗死诊疗中的运用越来越普遍[3-5]，应用中成药的药物相关问题（drug-related problems，DRPs）发生愈来愈频繁[6-7]。运用欧洲医药保健网（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分类系统可有效解析DRPs，促进合理用药[8-10]。该研究将PCNE 分类系统运用于中成药使用的合理性分析，对某院神经内科脑梗死住院患者所用中成药的DRPs进行分类研究，解析其问题和原因类型，为规范中成药合理应用及中药临床药学规范化、标准化模式的建立提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究资料

应用美康公司Pharm Assist合理用药审查系统（2009.2版本），导出2020年1－12月某院神经内科的脑梗死患者住院期间的用药医嘱。

1.2 研究方法

1.2.1 用药合理性点评 依据《医院处方点评管理规范（试行）》[11]、《处方管理办法》[12]、《中国药典》[13]、《中成药临床应用指导原则》[14]、《中成药临床合理用药处方点评北京共识》[15]、《中国缺血性中风中成药合理使用指导规范》（2017）[3]、《中国脑梗死中西医结合诊治指南》（2017）[4]、《中国急性缺血性中风中成药合理使用指导规范》[16]和药品说明书等进行医嘱审核和点评。

1.2.2 DRPs分析 由4名具有5年以上临床药学工作经验并已经过“PCNE 分类系统”培训的临床药师负责。根据“1.2.1”项下相关依据，临床药师对病例进行人工审核，识别DRPs，并根据PCNE（V9.0）完成DRPs问题和原因类型的分类汇总及数据录入。由2名临床药师独立执行DRPs的识别和分类工作：一名药师人工识别DRPs并对其问题和原因进行归类整理；另一名药师重新识别和分类这些DRPs，以确保一致性。当结果不一致时，由2名副高以上职称的临床药师经过讨论决定，以达成共识。

应用SPSS23.0统计软件对数据进行统计学分析，包括单因素、多因素二元Logistic回归分析[8-9]。基于单因素分析，将结果有统计学意义的显著性变量（P＜0.05）纳入多因素二元Logistic回归分析，以控制混合因素，并确定与DRPs发生相关的因素。单因素和多因素分析结果分别为95%可信区间（95%CI）的粗比值比（COR）和调整比值比（AOR）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

共收集到2020年1—12月神经内科住院脑梗死患者764例次，使用了中成药的患者583例次，其中男性316例次，女性 267例次；年龄 28～94岁，平均年龄（70.38±12.40）岁，＞80岁129例次，60～80岁337例次，＜60岁117例次。

2.2 用药基本情况

患者所用中成药品种数占累计用药品种数的13.89%，共计1100种，平均每份病例使用中成药1.89种；所用中成药总金额324 062.54元，占药品总金额的21.79%，平均每份病例使用中成药金额555.85元。根据《中成药临床应用指导原则》，所用中成药按照功效分为11类（见图1）。出现频次排名前11位的中成药品种见图2。

图1 不同类别中成药的累计使用药品品种数Fig 1 Cumulative number of different categories of traditional Chinese patent medicines

图2 中成药的出现频次Fig 2 Frequency of traditional Chinese patent medicines

2.3 药物相关问题

2.3.1 DRPs数量及问题 使用中成药治疗过程中共发生DRPs 83例次。一个患者可能有多个DRPs，一个DRPs类型可能对应多个原因。引起DRPs的中成药包括理血剂、补益剂、理气剂、泻下剂、止咳平喘剂、和解剂和清热剂，理血剂发生的DRPs数量最多，其次为补益剂，详见表1。单因素二元logistic回归分析显示，住院10 d及以上、服用10种及以上药品、合并10种及以上疾病、服用3种及以上中成药的患者发生DRPs的可能性较大；多因素logistic回归分析表明，仅合并10种及以上疾病、服用3种及以上中成药与DRPs有显著相关性，见表2。采用PCNE分类系统解析问题，发现DRPs发生的主要问题是“治疗安全性”，次要问题是“治疗效果”，见图3。

表1 不同类别中成药发生的DRPs数 Tab 1 Drug-related problems caused by different medication categories

表2 DRPs影响因素的单因素和多因素二元logistic回归分析 Tab 2 Logistic regression of univariable and multivariable binary predicators of drug-related problems

图3 DRPs的问题分布Fig 3 Identified problems according to the PCNE DRPs classification

2.3.2 DRPs原因解析 通过PCNE分类系统，将图3中的DRPs问题逐一进行原因解析，并完成原因分类及数据整理。结果表明，一个DRPs类型可能对应多个原因，而因“药物选择”原因导致 DRPs 的比率最高，占比47.71%（见表3）。DRPs主要原因如下：

表3 DRPs的原因类型 Tab 3 Identified causes according to the PCNE DRP classification

① 选药不适宜（因未依据指南或处方集）（C1.1，25.69%）。如对于脑梗死后遗症期、非急性期等未首选指南所推荐的口服类理血剂，而在第一时间选择了理血类中药注射剂静脉滴注以活血化瘀，增加高热、寒战、过敏性休克等ADRs发生风险[3，17-18]。又如对于非缺铁性贫血患者，选用了药品说明书及指南未推荐的生血宁片治疗，导致补血效果不佳[19-20]。

② 药物重复使用（相同活性成分/药理作用）（C1.5，11.01%）。如同时使用丹红注射液、注射用血塞通等两种药理作用相同的理血类注射剂，又如将药理作用或活性成分相同的中药注射剂与口服制剂同时使用，增加出血等不良事件的发生风险[3，16]。

③ 选药不适宜（指南推荐，患者有禁忌）（C1.2，6.42%）。如对于持续大便隐血阳性、尿潜血阳性等具有出血倾向，或已被诊断为“消化道出血”的脑梗死患者，予以静脉滴注丹红注射液、注射用灯盏花素或者使用含银杏叶的中成药治疗。虽然指南推荐以上药物用于脑梗死患者，但对于具有出血倾向的患者，使用以上药物会增加其出血风险，故应予以禁用[17-18，21]。

④ 无指征用药（C1.3，3.67%）。如采用苏黄止咳胶囊治疗马来酸依那普利引发的不良反应“咳嗽”，又如使用舒肝解郁胶囊治疗精神一般且SDS、SAS量表提示“无抑郁”的患者。苏黄止咳胶囊适用于风邪犯肺、肺气失宣所致的咳嗽等症，而依那普利引发的“咳嗽”与风邪无关，且在停药后会自行缓解，故无指征使用苏黄止咳胶囊[22]。舒肝解郁胶囊适用于轻、中度单相抑郁症属肝郁脾虚证者，无指征用于“无抑郁”患者[14-15]。

⑤ 药物剂量过低（C3.1，2.75%）。如对于肝肾功能正常的成年患者，元胡止痛滴丸在治疗头痛时的单次剂量为10丸，远低于说明书规定的单次最小剂量（20丸），导致止痛效果不佳；又如采用银丹心脑通软胶囊（1粒口服tid）以行气活血，其单次剂量低于说明书规定的最小剂量2粒，影响临床疗效。

⑥ 疗程过短（C4.1，16.51%）。根据药品说明书，颈痛颗粒、注射用血栓通的一个用药疗程分别为2周和15 d。部分患者使用颈痛颗粒、注射用血栓通2 d即停药，且未继续选用相关替代药物治疗，导致疗效不佳。另有部分患者使用注射用灯盏花素、银杏叶片、复方苁蓉益智胶囊等1 d即停药，疗程过短。

⑦ 从医院出院时患者没有获取所需的药物，导致治疗效果不佳（C8.5，7.34%）。根据药品说明书，生血宁片用于缺铁性贫血属气血两虚证者，30 d一疗程。部分脑梗死患者合并患有缺铁性贫血属气血两虚证，口服生血宁片3～5 d后出院，但出院带药未包括生血宁片或其他替代治疗药物，使患者没有获取足够的药物，从而导致补血治疗效果不佳。

⑧ 处方药物无法获得（C5.1，14.68%）。如因医院药学部门药物供应不足，导致患者用药疗程不足，影响临床疗效。

⑨ 患者转换治疗地点时未进行药物重整（C8.1，2.75%）。如患者因转科而停止使用三七通舒胶囊等药物，导致用药疗程不足，疗效欠佳。

3 讨论

该院神经内科住院脑梗死患者的中成药使用比例较高，常规用药医嘱的点评方法缺乏系统管理，对于不合理问题的类别和原因无法进行深度解析。该研究应用PCNE分类系统对中成药医嘱进行点评，按照“问题”和“原因”的类型统计分析DPRs，结果显示患有10种及以上疾病、服用3种及以上中成药的患者更容易发生DRPs（P＜0.05），故后期临床药师应重点关注共有疾病数较多、服用中成药种类较多的患者。

3.1 不同类别中成药引起的DPRs问题分析

据表1可知，引起DRPs数量较多的中成药类别为理血剂、补益剂和理气剂。对以上三类中成药所发生的DRPs问题类别进行深度解析，整理数据，并在线制作韦恩图（见图4），进一步探索中成药应用过程中出现的DRPs问题分布规律，为后期临床药师开展中成药药学干预提供参考。

由图4知，理血剂发生DRPs共59例次，其中以P2.1（可能）发生药物不良事件的次数最多，共46例次。补益剂发生DRPs共15例次，其中以P1.1药物治疗无效的发生数最多，共5例次。理气剂发生DRPs共3例次，全为P1.2治疗效果不佳。说明中成药临床药学监护的重点药品是理血剂，其次是补益剂和理气剂；理血剂、补益剂和理气剂的药学干预的重点问题分别是P2.1、P1.1和P1.2。

图4 三类中成药发生的DRPsFig 4 DRPs of three categories of traditional Chinese patent medicines

三类中成药所发生的DRPs共同问题为P1.2治疗效果不佳，因此中药临床药学监护可以首先关注P1.2，力争在第一时间解决不同类别中成药引起的DRPs共性问题，提高药学监护效率。理血剂、补益剂所发生的共同DRPs问题包括P1.1药物治疗无效和P2.1（可能）发生药物不良事件，且P2.1的例数最多，因此中药临床药学监护应重点关注理血剂和补益剂的P1.1和P2.1问题类别，进行药学干预。唯一属于理血剂的DRPs问题是P1.3有未治疗的症状或适应证；唯一属于补益剂的DRPs问题是P3.2不必要的药物治疗，提示临床药师应严格把控理血剂、补益剂的用药指征，对证用药，避免药物滥用。

3.2 病例分析

3.2.1 病例1 患者女，77岁，因“言语不清1 d余”入院。8年前曾患急性脑梗死，遗留左上肢活动不利，入院诊断为脑梗死后遗症期、高尿酸血症等症。入院后即给予“丹红注射液30 mL静脉滴注qd”活血化瘀。

依据临床指南，该患者入院诊断示脑梗死后遗症期，非急性期应首选口服类理血剂，不建议首选中药注射剂静脉滴注[3]。有研究显示，中药制剂所致ADR发生的一般规律和特点为：从剂型分类，中药注射剂所致ADR例数占首位；从给药方式分类，引发ADR的主要给药方式为静脉滴注[17-18]，因为中药注射剂在制备过程中易携入大分子物质，或者其活性成分本就是大分子物质，这些大分子物质既具有免疫原性，又具有免疫反应性，易成为致敏原；中药注射剂多加入助溶剂、稳定剂、稀释剂等辅料；中药注射剂的pH值、渗透压、内毒素等因素；静脉滴注是将药物直接输入血液，体内药物浓度在瞬间达到最大并持续偏高，均增加了ADR的发生率[18，23]。因此，建议临床医师遵循“能口服不肌注，能肌注不输液”的用药原则，降低中药注射剂静脉给药导致不良反应的发生率。该病例首选丹红注射液静脉滴注，增加ADR发生风险，通过PCNE分类系统解析，临床药师发现其存在DRP 1个，问题为P2.1（可能）发生药物不良事件，原因为C1.1选药不适宜（因未依据指南或处方集）。临床药师应针对该类医嘱进行干预，将丹红注射液更换为口服类理血剂，以降低ADR发生风险。

3.2.2 病例2 患者男，66岁，因“左侧肢体无力20＋h”入院。患者入院症见精神差，头晕，大便排出困难，小便正常，面色萎黄，睡眠不佳，多梦等。给予“麻仁润肠丸6 g po bid”治疗便秘，效果不佳。

“寒者热之、热者寒之”是中医治疗的基本原则。有研究表明非热证组使用寒凉性中成药的不良反应发生率高于热证组[24-25]。因此，临床药师在进行用药合理性审查时，应重点关注药物的寒热之性。

根据指南，麻仁润肠丸药性寒凉，适宜于热积便秘，症见大便干结、腹胀、腹痛、面赤、小便短赤等；而该患者未见热积便秘症状，其经中医辨证为血虚便秘证，宜养血润肠[26]。由于寒凉泻下药物易耗伤阳气，因此该患者口服寒凉性的麻仁润肠丸不仅易导致临床疗效不佳，长期服用还会加重病情。该病例的DRP问题为P1.2治疗效果不佳，原因为C1.1选药不适宜（因未依据指南或处方集）。临床药师应对该医嘱进行干预，停用麻仁润肠丸，选用当归、熟地黄等药物养血润肠，缓解便秘症状，提高临床疗效[26]。

3.2.3 病例3 患者男，81岁，因“头晕、视物模糊10 h”入院，诊断为“急性多发性脑梗死（右侧额叶、枕叶及海马）、多发脑动脉狭窄”等症，入院予以“丹红注射液30 mL ivgtt qd＋注射用血塞通（冻干）0.4 g ivgtt qd”。

联合用药的目的在于实现增效减毒。但随着中药制剂品种数和临床用量的快速增长，因中成药联合用药不当而引发的不良反应事件和报道层出不穷[27]。根据相关指南，脑梗死患者应避免同时使用同类中成药，两种活血化瘀注射剂不宜合用[3，21]。丹红注射液、注射用血塞通均具有活血祛瘀的功效，均具有改善血液流变性、抗脑缺血、抗心肌缺血等药理作用[3，21]。病例3中丹红注射液和注射用血塞通联合应用，属于重复用药，易导致出血等不良事件的发生[3，16]。该病例存在的DRP问题类别为P2.1（可能）发生药物不良事件，解析原因为C1.5药物重复使用（相同活性成分/药理作用）。临床药师应对该病例进行干预，注重识别对临床不利的药物相互作用，避免重复用药，降低ADR发生风险。

综上，中成药DRPs不仅影响临床疗效，还易发生ADR，加重患者经济负担，导致医疗资源浪费。该院为三级甲等综合性医院，神经内科西医医师占比较高，部分西医医师缺乏中医药理论知识，在运用中成药存在选药不适宜、重复用药等。该院神经内科脑梗死患者中成药DRPs类别和原因表现亦存在多样性和复杂性。这进一步验证了中药临床药学工作开展的必要性和重要性。