羟氯喹在IgA肾病中的临床研究进展

王晔，杨婷，王路路，张海霞*（.中国药科大学南京鼓楼医院药学部，南京 20008；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 20009）

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，是引起终末期肾衰竭的重要原因，约30%的患者10～20年后进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）。IgAN临床表现类型多样，以发作性肉眼血尿和持续性镜下血尿最为常见，可以伴有不同程度的蛋白尿；部分患者表现为肾病综合征、急性肾炎综合征，甚至急进性肾炎综合征，可合并高血压及肾功能减退。其是多基因、多因素参与的复杂疾病，特征是糖基化异常的IgA1免疫复合物在肾小球系膜沉积并因此引起一系列炎性反应导致肾脏损伤，若不及时控制，会严重威胁患者的生命安全，鉴于其致病机制复杂且尚未完全了解，所以目前并没有特定的药物治疗IgAN[1]。羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是在氯喹的基础上研究出的4-氨基喹啉类的新型抗疟药，作为治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosu，SLE）的首选药物，对免疫调节的作用广泛，能通过抗炎、调节免疫系统、影响细胞因子的释放等机制有效地治疗自身免疫性疾病[2]。近年来也有研究表明羟氯喹可以用于免疫机制介导的肾病综合征、慢性肾炎等疾病[3-4]，本文通过查阅国内外相关文献，对羟氯喹治疗IgAN的研究进展作如下综述。

1 羟氯喹在IgAN中的有效性和安全性

肖永真等[5]通过检索中英文文献库对4篇以病理证实为原发性IgAN，至少接受了3个月肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensin aldosterone system inhibitor，RAASi）的耐受剂量为受试者的研究进行总结。4篇研究均进行至少6个月，虽然研究方案及观察终点不尽相同，但是综合评估，羟氯喹联用RAASi治疗 IgAN降低蛋白尿水平的能力最佳且安全性更高。Han等[6]使用网络荟萃分析评估了相比于支持治疗，单用免疫抑制剂对IgAN的有效性与安全性，以临床缓解和严重不良事件为主要终点指标，发现羟氯喹和其他免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、他克莫司）治疗IgAN时可缓解蛋白尿，与糖皮质激素相比无明显优势，且各个免疫抑制剂之间效果没有显著性差异。所以羟氯喹可能改善IgAN的临床缓解率，且未发生严重不良事件。该研究分析认为与支持治疗比较，羟氯喹治疗IgAN的临床试验观察时间未超过1年，主要终点指标为临床缓解情况，无法评估其长期使用对肾功能的保护作用，且研究样本量较小，可能会导致结果的不确定性更大，精度更低。该项研究是早期试验，而长期治疗对IgAN的蛋白尿缓解、肾脏保护及安全性并不明确，所以有待更多的研究进一步确证。

本文查阅各数据库关于羟氯喹治疗IgAN的有效性及安全性的临床研究进行系统性综述，共9篇，均为小样本、单中心的临床研究，见表1。

1.1 有效性研究

2017年在中国进行的第一项关于羟氯喹降低IgAN的前瞻性配对病例对照研究显示，羟氯喹可有效降低已经接受RAASi连续治疗3个月仍有持续蛋白尿的IgAN患者的蛋白尿水平，且不增加不良反应[7]。2019年Liu等[8]比较羟氯喹联合RAASi与单用RAASi对已经接受RAASi最大耐受剂量至少3个月仍有持续性蛋白尿的IgAN患者的临床疗效，结果表明治疗6个月后，羟氯喹可以有效地降低使用最大耐受剂量RAASi仍有蛋白尿IgAN患者的蛋白尿。Yang等[9]比较羟氯喹联合RAASi与单用RAASi对初诊为IgAN患者的蛋白尿的缓解程度，结果显示联用组的蛋白尿的降低百分比显著高于单独使用RAASi组。王超超等[10]研究亦提示羟氯喹可有效降低初诊IgAN患者的蛋白尿水平，减少蛋白尿排泄。Tang等[11]对不同水平肾小球滤过率的IgAN患者给予不同羟氯喹方案进行回顾性分析，结果表明经过12个月治疗，羟氯喹不仅可有效且安全地降低蛋白尿，而且可长期维持稳定的肾功能。以上临床研究表明，羟氯喹联合RAASi可以显著降低经过RAASi治疗至少3个月但仍有持续性蛋白尿的IgAN以及初诊为IgAN的患者。

Yang等[12]研究认为，治疗超过6个月，羟氯喹的抗蛋白尿作用可能稍逊于糖皮质激素，但是，羟氯喹治疗比糖皮质激素治疗更安全。2020年，在中国进行的一项羟氯喹与激素治疗IgAN的临床疗效及安全性的随机对照临床试验中，60例IgAN患者，按随机双盲对照研究法被分为对照组（RAASi＋激素）和试验组（RAASi＋激素＋羟氯喹），结果表明治疗6个月后试验组的有效率（96.67%）明显高于对照组（66.67%），其他各项指标也明显优于对照组，两组不良反应发生率没有显著差异[13]。

Tang等[14]发现对免疫抑制剂治疗反应不足的IgAN患者，加用羟氯喹 6个月后，可以显著减少蛋白尿，但是两组并没有显著性差异。Yu等[15]评价羟氯喹治疗IgAN的短期和长期疗效发现，羟氯喹联合糖皮质激素及免疫抑制剂可以显著性地提高IgAN患者的蛋白尿缓解率，而且该治疗方案的肾脏病理学改善优于糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗方案，提高了长期生存率。

1.2 安全性研究

虽然羟氯喹具有良好的耐受性和安全性，相较其他免疫抑制剂不良反应少，妊娠患者合并自身免疫性疾病使用羟氯喹治疗仍是安全的[5]，但使用过程中仍会出现一些不良反应，主要为视网膜病变、心脏毒性、神经精神系统反应、消化系统反应（胃肠道功能紊乱，味觉丧失）和变态反应（皮疹）等[16-17]。其中心脏毒性和视网膜病变发病率虽较低，但其病变往往很严重且不可逆转。

如表1所示，羟氯喹在治疗IgAN中可发生皮肤过敏、色素沉着、恶心呕吐、心慌、过敏等不良事件。其中皮肤过敏是发生最为常见的不良事件（10例），其次是胃肠道、色素沉着等不良反应。现有临床研究均未发现视网膜及角膜受损等严重不良反应。

表1 羟氯喹治疗IgA肾病的有效性与安全性的临床研究 Tab 1 Efficacy and safety of hydroxychloroquine for IgA nephropathy

2 可能的作用机制

IgAN的发病机制尚不十分清楚，经过多年的研究，目前比较公认的是半乳糖缺失的 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）所引起抗体反应后，形成免疫复合物沉积于肾小球系膜区，激发一系列免疫炎症反应。首先是异常糖基化的循环血液中IgA1水平升高，以暴露N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）作为末端聚糖；然后聚糖特异性 IgG或IgA1自身抗体的形成，其靶向作用位点为Gd-IgA1，其中含有GalNAc的铰链区末端；含有Gd-IgA1和IgG自身抗体的循环免疫复合物形成；最后这些循环免疫复合物通过肾小球毛细血管通过系膜区，引起系膜细胞增殖，诱导趋化因子的过量产生，最终导致慢性肾小球损伤[18]。羟氯喹降低IgAN的蛋白尿的作用机制目前尚不明确，可能与以下作用机制相关：

续表1

2.1 降低自身抗体的识别率

羟氯喹脂溶性强，易通过细胞膜，提高细胞内的pH值，改变抗原蛋白所需的酸性环境，从而抑制抗原肽-主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）蛋白复合物的形成，而抗原肽-MHC蛋白复合物是刺激CD4＋T细胞必需成分之一，因此可使针对自身抗原肽所产生的免疫反应降低[19]。

2.2 阻断Toll受体通道

Toll样受体（toll-like receptors，TLR）特异地识别病原相关的分子模式，不仅在激活天然免疫中发挥重要作用，还能调节获得性免疫，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。有研究显示其也可能参与IgAN的发生与发展过程[20-22]。羟氯喹不仅可明显抑制外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中TLR-9介导的干扰素-α（interferon alpha，IFN-α）高表达[20]，还可以抑制TLR4的表达发挥抗炎作用。李优等[21-22]探究羟氯喹对IgAN大鼠肾脏病理和TLR4表达的影响，结果表明羟氯喹对IgAN大鼠的肾脏病理损伤有改善作用，可能通过降低TLR4表达进而减轻肾内系膜增生和纤维化，减少IgA沉积，对IgAN有治疗作用。羟氯喹可能通过以上机制调节自身免疫反应，减少免疫复合物在肾小球系膜细胞沉积，从而减轻肾小球系膜细胞增殖、硬化，肾脏进行性病变。但是以上研究只是针对大鼠试验，观察时间较短，应同时结合临床患者的病例研究，进一步明确羟氯喹对IgAN患者的临床治疗意义[13]。

2.3 减少某些参与炎症反应的细胞因子的释放

羟氯喹可以抑制T细胞的增殖，从而减少促炎性细胞因子的产生与释放，例如肿瘤坏死因子-γ（tumor necrosis factor-γ，INF-γ）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和IL-2[23]。羟氯喹以剂量依赖的方式抑制IL-2的释放，以及IL-1A、IL-1B、IL-6和TNF等炎症因子的产生[24]。临床的回顾性研究也发现，服用抗疟药的患者较单服激素或不治疗患者的可溶性IL-2受体、IL-6受体和可溶性CD8受体的水平低[25]。

3 羟氯喹在IgAN治疗中的个体化给药

目前，羟氯喹治疗IgAN尚未具备足够的理论证据与临床经验。关于羟氯喹治疗IgAN的临床研究也都是局限于在中国人口、小样本、单中心的研究。其在IgAN中的用法用量也多基于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）/SLE的经验：① 最大不超过400 mg·d－1，分次服用，每次服药时应进餐或同服牛奶；② 按照体质量计算：6.5 mg/（kg·d），最多不要超过400 mg[26]。另有研究表明慢性肾脏病3期以上是羟氯喹相关视网膜病变的高危因素，因此应根据患者的肾小球滤过率选用合适剂量[27]。由表1可见，本研究纳入的9篇羟氯喹治疗IgAN的临床研究文献中，有4项研究的羟氯喹给药方案为0.2 g，每日2次；另5项研究为依据患者用药前肾功能情况（eGFR水平）予不同的羟氯喹治疗剂量，但所设计的具体给药方案并不完全相同。

羟氯喹用药个体差异较大，血药浓度波动大，有研究报道羟氯喹使用疗效与其血药浓度之间存在密切关联。但目前关于羟氯喹在IgAN患者中疗效与血药浓度、剂量之间关系还不明确。羟氯喹在体内血药浓度受服用剂量、肾功能状态、体重指数、细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶遗传多态性等多种因素的影响[28]，其中代谢酶的基因多态性可能是导致不同个体药物浓度差异和不良反应的重要决定因素[29-30]。国内有多项研究发现CYP酶（CYP2D6、3A4、3A5和2C8）基因多态性可能会影响个体对药物的敏感性和不良反应的发生[28-30]，但多基于羟氯喹在SLE患者得出的结论。国外已相继建立起羟氯喹在SLE/RA[31-32]，甚至是新型冠状病毒患者的PPK模型[33]，从而实现个体化用药。目前对于羟氯喹用于IgAN的疗效和安全性的研究资料有限，尚不明确IgAN患者CYP酶基因多态性对于羟氯喹的敏感性和不良反应的差异，并且不同IgAN患者基因型及羟氯喹血药浓度水平对临床疗效及安全性指标的相关性也亟需进一步研究，所以有必要通过PPK模型来探究IgAN患者CYP基因型/血药浓度与临床疗效/安全性之间的相关性分析。

4 结论

目前，由于对IgAN的致病机制尚未完全了解，所以没有特定的治疗药物。羟氯喹作为一种弱的免疫调节剂，可能会有效地降低初次确诊为IgAN、使用最大耐受剂量RAASi仍有大量蛋白尿、使用激素效果不佳及对传统免疫抑制剂不敏感的IgAN患者的蛋白尿，同时并没有增加药物不良反应发生率。虽然有研究表明其降低蛋白尿的疗效稍逊于糖皮质激素，但是其与糖皮质激素联合应用后安全性更高。以往研究均是小样本、单中心且在中国人群中进行的观察时间较短，就羟氯喹对IgAN的终末期肾脏改善情况仍需进一步研究。因此，需要进行相关大样本、随机、对照、多中心的临床试验来进一步评估羟氯喹用于IgAN的有效性及安全性，并建立PPK模型探究IgAN患者CYP基因型/血药浓度与临床疗效/安全性之间的关系，进而为IgAN患者提供羟氯喹个体化的临床治疗方案。