不同病理状态人群万古霉素群体药代动力学模型的研究进展

林良沫，符祥俊，吴琼诗，钟莉莉，肖坚（.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院，海口 5703；2.

中南大学湘雅医院，长沙 410008）

万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染的一线药物，其治疗窗窄，具有明显的个体差异，目前全球已有多部指南和专家共识用于指导万古霉素的临床应用[1-7]。万古霉素的个体化应用和治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是临床研究的重要内容。随着定量药理学的发展，越来越多的研究采用群体药代动力学（population pharmacokinetics，PPK）模型优化万古霉素的给药方案。王楚慧等[8]检索PubMed、EmBase、中国知网和中国生物医学文献服务系统数据库中自建库至2018年12月与万古霉素PPK模型相关的研究，共检索到373篇文献，纳入100个PPK模型。其中成人患者模型47个，儿童患者模型45个，老年患者模型6个及成人和儿童混合模型2个。成人、老年人及儿童患者PPK模型中清除率（CL）估算值的中位值分别是3.47（0.0272～9.3200）L·h－1、2.45（2.025～4.230）L·h－1和1.20（0.004～25.200）L·h－1，不同的研究具有较大的差异。近年来，随着研究的深入，我们发现不同病理状态的人群可表现出明显的药动学差异，针对不同病理状态人群开展万古霉素PPK的研究逐渐增多。本文对某些常见病理状态人群万古霉素PPK模型的研究情况进行简单介绍。

1 儿童肺炎及脓毒症患者万古霉素PPK模型研究

儿童患者对药物的处置过程与成人存在较大差异，目前国内外报道的儿童万古霉素PPK模型以一室模型较多。Liu等[9]建立了0～10岁诊断或拟诊革兰氏阳性菌感染的儿童患者万古霉素PPK模型，该模型认为药物清除率（CL）与出生后周龄（PNA）和体质量（BW）密切相关。该模型在建模过程中未能保留血肌酐（SCR）或肌酐清除率（Ccr）作为协变量，而保留PNA和BW，是因为儿童BW和年龄与肾功能高度相关[10-12]。模型公式如下式所示：

郭晴等[13]另取191例患儿371个血药浓度值对上述模型展开外部验证。将患儿分为年龄≤28 d、28 d～1岁、1～3岁、3～10岁4个年龄组，分别运用贝叶斯反馈法求出给定剂量下的万古霉素浓度个体预测值，与实测值进行比较，从而评估模型的预测性能。结果显示个体预测值与实测值的相关系数为0.95，相对预测误差在±30%以内的血药浓度值约占82.75%，表明该模型对0～10岁儿童万古霉素血药浓度具有良好的预测性能。但对于BW＜1500 g的极低出生BW患儿预测性能稍差。

Lv等[14]使用220例患儿451个血药浓度数据对截止至2020年1月发表的10个儿童/新生儿万古霉素PPK模型（8个一室模型，2个二室模型）结合贝叶斯反馈法的预测能力进行综合评估。Moffett等[15]所建的二室模型具有较好的预测性能，可用于调整儿童患者万古霉素的给药方案。该模型公式如下：

（PMA：矫正胎龄；AGE：年龄；ALB：血浆白蛋白；Q：转运速率）。

2 儿童血液肿瘤患者万古霉素PPK模型研究

近年来，血液肿瘤患者万古霉素的药代动力学特点越来越受关注。早在1994年Kergueris就观察到中性粒细胞缺乏患者万古霉素的消除速率常数（k）高于普通人群，且与此类患者的SCR值和尿量无显著相关性[16]。有研究发现，中性粒细胞缺乏患者对万古霉素的CL显著高于非中性粒细胞缺乏的患者[17-18]。中国最新修订的万古霉素治疗药物监测指南中也提及发热性中性粒细胞减少患者存在肾功能亢进[ARC，指肌酐清除率≥130 mL/（min·1.73 m2）]风险，推荐对万古霉素进行血药浓度监测[7]。近2年已有一些血液肿瘤患儿万古霉素PPK模型的报道，但涉及成人的研究仍然较少。

Wang等[19]纳入92例患有恶性血液肿瘤的患儿，平均年龄（7.5±3.8）岁，收集到141个谷浓度和3个峰浓度。采用非线性混合效应模型（NONMEM）建立一室模型。实际BW和肾小球滤过率（GFR，Schwartz公式计算）是影响最显著的协变量。模型公式为：

上述研究中恶性血液肿瘤患儿万古霉素CL群体典型值为0.17 L/（h·kg），高于非血液恶性肿瘤患儿的0.1 L/（h·kg）。已在成人患者当中发现发热性中性粒细胞减少被认为是导致万古霉素浓度不足的一个不利因素，成人中性粒细胞减少导致CL增加27.7%～34%，或万古霉素谷浓度降低33%[20-22]。此不利因素很可能也适用于儿童患者，但是该模型中未能保留中性粒细胞计数（ANC）作为协变量，推测GFR协变量可能反映了这种病理生理变化，并改进了分析中的模型拟合。该研究还发现当患儿BW≤25 kg时，BW与CL正相关，当BW＞25 kg时，CL就不会随着BW的增加而增加，考虑儿童的体质量与器官发育成熟度密切相关所致[23]。

Lv等[24]纳入广西医科大学附属第一医院53例2～8岁伴发ARC的血液肿瘤患儿，＜17岁采用修正的Schwartz公式，≥17岁采用Cockcroft-Gault公式计算GFR，患儿GFR范围在133.07～ 1283.6 mL/（min·1.73 m2），共有106个万古霉素血药浓度标本。采用NONMEM建立一室模型，模型公式为：

上述患儿要达到万古霉素AUC0～24h/MIC≥400，当MIC＝0.5 mg·L－1和MIC＝1 mg·L－1时，根据该模型采用蒙特卡罗模拟，万古霉素剂量分别为25～40 mg/（kg·d）和50～75 mg/（kg·d），随着患儿体质量的增加，所需日剂量也相应增加。该研究发现患儿具体的血液肿瘤类型对模型的建立不产生影响，BW、年龄和肌酐对万古霉素CL有显著影响，其中BW是CL和V最常见的协变量。该模型CL和V的典型值分别为0.090 L/（h·kg）和0.566 L·kg－1，CL的估计值的中位数（范围）高于一般儿科患者，分别为0.090（0.082～0.099）L/（h·kg）和0.066（0.020～0.112）L/（h·kg）[25]。ARC在血液肿瘤患者中的生理机制尚不清楚，但已有学者推测全身炎症反应综合征（SIRS）和肾功能储备（RFR）与ARC有关，两者均可导致肾小球滤过功能显著增强和肾血流增强[26-28]。

3 血液病伴中性粒细胞缺乏患者万古霉素PPK模型研究

有关成人血液病或恶性肿瘤患者PPK研究较少，已有研究发现化疗或血液恶性肿瘤本身导致的中性粒细胞缺乏状态可影响机体功能，易诱发ARC，从而加速万古霉素清除。笔者纳入77例≥14岁确诊血液恶性肿瘤患者，在伴发中性粒细胞缺乏期间监测万古霉素血药谷浓度或/和峰浓度，共收集到152个浓度标本。采用NONMEM建立该人群万古霉素PPK模型为二室模型，模型公式如下：

6.84 是CL群体典型值，η1表示患者清除率与群体典型值之间的差异。

V1为中央室分布容积，20.5是V1的群体典型值，η2表示患者表观分布容积与群体典型值之间的差异。

Q为室间清除率，15.2是Q的群体典型值，η3表示患者室间转运参数与群体典型值之间的差异。

V2是外周室分布容积，50是V2的群体典型值，η4表示患者外周室分布容积与群体典型值之间的差异。

该模型经验证具有良好的稳定性和预测能力，相对预测误差中位数（MDPE）为－4.68%，绝对预测误差中位数（MAPE）为18.74%。该模型在临床实践中的应用需要开展相应研究，积累使用经验。

4 重症监护患者万古霉素PPK模型研究

万古霉素在重症监护患者当中的应用越来越受到重视，这些患者由于复杂多变的生理病理状态以及各种侵入式治疗，导致药动学发生明显的改变，可表现为非常大的V以及超正常的药物清除速率[29-30]。这些患者往往更容易发生ARC，有研究发现近2/3的重症监护患者万古霉素血药浓度不达标[31]。持续静脉滴注有利于快速达到目标浓度，且与AUC的相关性更强，达到稳态浓度后只需一个浓度结果即可快速计算AUC0～24h，方便临床实践。

Revilla等[32]的研究发现接受重症监护的患者年龄和肾功能显著影响万古霉素CL，肌酐（Crse）＞1 mg·dL－1和≤1 mg·dL－1相比，V可增大2倍以上（2.03 L·kg－1和0.82 L·kg－1），即肾功能减弱与V增大有关，其他因素如低蛋白血症、机械通气和体外循环等也可影响V的大小。当患者Crse＞1 mg·dL－1时，给予负荷剂量尤其重要，有助于使患者尽早达到稳态血药浓度。使用NONMEM建立该人群（n＝191）的模型公式如下，CL估计值为1.06 mL/（min·kg），V估计值为2.04 L·kg－1。

当Crse＞1 mg·dL－1时，A＝1；当Crse≤ mg·dL－1时，A＝0；CLCR：肌酐清除率

在联合用药方面，吴委[33]在建立万古霉素PPK模型时，采用向后剔除法从全量模型中逐一筛选协变量，发现合并使用呋塞米、甘露醇、头孢他啶、美罗培南不影响万古霉素的药动学参数。申庆荣等[34]研究也发现，常见的联合用药如碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、伏立康唑、甲泼尼龙、质子泵抑制剂、肠内和肠外营养剂等尚未发现与万古霉素存在相互作用。但也有研究的结论不一致，杨平等[35]分析了重症监护患者最常见的联合用药（美罗培南、亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦和氟康唑4种药物），发现联用美罗培南可影响万古霉素的药动学参数。该研究组纳入54例成人重症监护患者，收集112个血药谷浓度，使用NONMEM建立万古霉素一室PPK模型，CL估计值＝8.69 L·h－1，模型公式为：

该研究考察了年龄、肌酐清除率和BW等协变量，并未发现有显著性影响，考虑与入组患者多为卧床、体质量数据收集不充分、年龄偏大不符合正态分布相关。该研究仅完成了模型的建立和验证，未开展临床应用，另外联合美罗培南增加万古霉素的清除率的具体机制未作出明确解释，有待进一步研究。

5 神经外科患者万古霉素PPK模型研究

神经外科患者多数经历颅脑手术，易发生革兰氏阳性菌特别是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌导致的颅内感染。由于血脑屏障的作用，通常建议颅内感染患者万古霉素谷浓度维持15～20 μg·mL－1[1]。研究发现，神经外科患者万古霉素清除率偏高[36]，常规给予1 g q12 h的万古霉素难以达到目标浓度，且脑脊液药物浓度偏低[37]。因此充分研究该人群万古霉素药动学并开展PPK模型的临床应用，有助于优化此类人群的抗感染治疗。有研究认为胱抑素C（CysC）比SCR更能有效反映肾功能[38]，经力[39]纳入222例神经外科颅脑术后成人患者，分别以CysC和SCR计算GFR，并建立起相应的万古霉素PPK模型。经过验证，两个模型的预测性能及稳定性相似，无显著性差异，都可以用于临床优化给药方案。前者协变量包含AGE、BW和GFR，后者协变量包含年龄和GFR，相对而言更容易操作。两个模型公式如下：

以CysC计算GFR：

以SCR计算GFR：

神经外科患者的PPK模型报道较少，有学者基于脑脊液和血液中万古霉素浓度数据建立了颅脑术后患者的三室模型，发现脑脊液白蛋白水平是影响室间清除率的重要协变量[40]。这个三室模型具有良好的拟合优度，但临床实践中涉及脑脊液浓度测定，相对来说复杂性较高，开展临床应用存在一定难度。Lin等[41]基于100例神经外科患者建立的PPK模型，CL群体典型值为7.56 L·h－1，V＝101 L，比其他报道都大，该模型的预测误差≤±32%，肌酐清除率是唯一有显著性影响的协变量。

6 其他

严重烧伤可导致病理生理状态的变化，在烧伤后期可表现为代谢亢进，从而使药动学过程发生改变。Dolton等[42]的研究发现，烧伤患者万古霉素代谢符合二室模型，烧伤患者CL明显高于非烧伤者，分别为（5.9±3.1）L·h－1和（3.4±1.8）L·h－1，两者V无显著性差异。肥胖（BMI≥28 kg·m－2）越来越多地被归为一种病理性状态[43]。刘晓琰等[44]的分析指出与非肥胖者相比，肥胖患者万古霉素的消除半衰期明显缩短，V随体质量增加而加大，对于病态肥胖者，万古霉素的平均清除率是非肥胖者的2.3～2.5倍，且与总体质量高度相关。亲水性的万古霉素在重症肥胖患者中更容易导致药代动力学的改变，肥胖患者的高血流量使心输出量增加，血容量也增加，最终导致万古霉素CL升高[45]。2016年的一篇综述提出肥胖对许多抗菌药物有着较大的分布容积和不同的肝代谢率和肾排泄率，对于万古霉素，肥胖患者通常没有得到足够的给药剂量[46]。但是目前有关烧伤和肥胖人群的PPK模型研究较少，有待进一步研究和验证。

7 讨论

关于万古霉素PPK的研究逐渐深入，临床应用经验的积累也越来越丰富。早期的PPK研究主要根据年龄划分为新生儿、儿童、成人及老年等人群进行模型的建立，近年来则注重于按患者病理状态进行分组来展开研究。有的是依据患者伴随疾病，如伴发血液肿瘤、烧伤、神经外科颅脑术后等进行分组，有的是按照患者某项器官功能状态，如是否伴发ARC进行分组[47]，有的则是以接受膜外氧合、血液透析或者重症监护等治疗手段进行分组。有的模型已成功应用于临床，在万古霉素给药方案优化方面发挥积极作用，如国内自主开发的SmartDose个体化给药软件，就专门设定了神经外科人群万古霉素给药方案的优化功能。目前发表的PPK模型较多，涉及不同国家不同种族的人群，模型的建立多数采用非线性混合效应模型的方法，评估和验证也较为标准，但不同研究所建模型能否顺利应用于临床仍需进行充分的验证。随着国内外指南加大对PPK模型应用的推荐以及该领域研究的不断深入，相信万古霉素在不同特殊人群中的个体化应用将越来越普及，使广大患者受惠。