泽泻的化学成分及药理作用研究进展

2021-12-30张维君韩东卫李冀

中医药学报 2021年12期

张维君，韩东卫，李冀

(黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040)

泽泻为泽泻科植物东方泽泻Alismaorientale(Sam.)Juzep．或泽泻Alismaplantag-aquaticaLinn的干燥块茎，《中国药典》2020年版收载的泽泻药材，性寒，味甘、淡，归肾、膀胱经，具有利水渗湿、泄热、化浊调脂的功效，可用于小便不利、水肿胀满、泄泻尿少、痰饮眩晕、热淋涩痛、高脂血症[1]。为了更好地开发和利用资源，国内外许多学者对泽泻进行了深入研究，本文对近年来泽泻的有效化学成分和已明确的药理作用进行了归纳整理，以期为临床应用、新产品研究与开发提供参考依据。

1 化学成分

泽泻中主要的化学成分提取时主要以蒸馏水、不同体积分数的乙醇等为溶剂。对泽泻中化学成分的分析，多应用高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱-飞行时间质谱(HPLC-TOF-MS)、指纹图谱等方法。泽泻含有多种化学成分，其中三萜、倍半萜为主要化学成分，次要化学成分包括二萜类、挥发油、含氮化合物、苯丙素及其他类[2]。

1.1 三萜类成分

三萜类成分目前在泽泻中研究最为深入。有多个结构变化较大的三萜类成分在泽泻的中被发现，其中包括部分原萜烷型化合物及少数其他类型三萜化合物[3-4]。原萜烷型四环三萜类为泽泻中主要的三萜类成分，该类成分化在目前泽泻研究中最多，药理活性也最为明确，依照生源途径，泽泻醇A(alisol A)及其乙酸酯等均由23-乙酰泽泻醇B衍生而来。泽泻药材中三萜类化学成分结构骨架见图1。

图1 泽泻中三萜类化合物的结构骨架

1.2 倍半萜类成分

愈创木烷型为从泽泻属中分离得到的主要倍半萜类化合物，其次为桉叶烷型及吉玛烷型等。朱怀昌等[5]采用凝胶色谱等方法从泽泻水提物中获得两个倍半萜单体，经鉴定分别为环氧泽泻烯(alismoxide)和泽泻烯醇(alismol)。ZHANG J等[6]从泽泻根茎中分离得到2个新的倍半萜和3个新的正倍半萜，其中倍半萜具有前所未有的环戊烯和呋喃酮天然骨架。通过核磁共振(1H、13C NMR、HSQC、HMBC、NOESY)、电子圆二色谱(ECD)和HR-ESI-MS数据分析对其结构和相对立体化学进行了鉴定。

1.3 二萜类成分

贝壳杉烷型四环二萜类化合物属于泽泻药材中的二萜类成分，近年来，科学家们已经从泽泻中分离出为数不多的几种该类化合物，其中包括彭国平等[7]均从泽泻中分离出多个二萜类成分。

1.4 其他成分

泽泻中其他类型的化合物包括挥发油、糖类、蛋白质、含氮化合物、苯丙素等，如MIYAZAWA M等[8]采用气相色谱-质谱(GC-MS)、相对风味活性(RFA)等方法对泽泻挥发油中具有特征气味及有效气味的成分进行了鉴定，共鉴定出50种，占总油量的94.5%。挥发油的主要成分为胡烯醇(36.2%)、δ-榄香烯(12.4%)等。孙凤灵等[9]从泽泻的种子中发现29种挥发油成分，以饱和烷烃类和萜类为主。目前发现的其他类成分，约占泽泻全部已知化合物的三分之一，进一步扩大了泽泻的药用价值。

2 药理作用

依据临床丰富的用药经验及现代学者广泛的研究结果显示，泽泻的主要药理作用如下。

2.1 对泌尿系统的影响

大量研究证实泽泻具有利水渗湿、促进水代谢的药理活性，其对泌尿系统的影响主要包括利尿作用、抗草酸钙结石及抗肾炎作用。

泽泻是许多处方的重要组成部分，通常作为利尿剂使用。TAO Y等[10]提出了一种基于定量测定和药理评价的中药利尿成分的生物化学计量学追踪策略。首先，建立了高效液相色谱-串联质谱法同时定量测定泽泻粗品和盐品中6种主要三萜的方法。其次，以小鼠为实验对象，研究了粗制和盐制东方红的利尿作用。第三，采用主成分分析和典型相关分析，揭示了不同粗盐加工样品中6种主要三萜的含量与利尿作用的关系。最终确定Alisol B、Alisol F、Alisol A与利尿作用密切正相关。在临床上，肾结石病较为普遍，而草酸钙结石约占肾结石的80%以上，在肾结石里最为常见。区淑蕴等[11]通过研究发现，经乙二醇及阿法骨化醇诱导的大鼠泌尿系CaOx结石，能够被泽泻总三萜提取物有效抑制，推测其中含有抗泌尿系结石的活性成分，为泽泻总三萜提取物用于结石病复发的预防治疗提供了充分的理论依据。CAO Z G等[12]泽泻活性成分可下调大鼠尿石症模型中bikunin mRNA的表达，减少大鼠肾脏草酸钙的形成，抑制大鼠尿石症模型中肾结石的形成。泽泻被广泛用于中药的各种利尿和肾病治疗。在临床环境中，泽泻既可以用作降脂药，也可以用作肾小管间质纤维化药。CHEN H等[13]在研究中发现，ABA通过重建肠道微生物群失调和调节血压以及smad7介导的Smad3磷酸化抑制来减轻肾纤维化。证明ABA通过改善肠道微生物群和调节血压，是治疗CKD的一个有前途的候选药物。

2.2 对心血管系统的影响

泽泻对心血管系统作用的主要成分是萜类。乐智勇等[14]在实验中发现，泽泻汤对心肌缺血再灌注大鼠心电图的影响显著，与模型组相比，泽泻汤组心电图ST段抬高的程度有效降低，同时血流动力学指标也有明显改善，说明泽泻汤能够对心血管系统产生一定的保护作用。胡雪梅等[15]在实验中明确了泽泻中微量元素同心血管的关系，即泽泻中Mn离子含量较高可能同治疗动脉硬化有关。

2.3 对免疫系统的影响及抗炎作用

泽泻对免疫系统的影响，主要表现为抗炎和免疫调节作用。有学者研究发现，机体细胞免疫功能可在泽泻的作用下被降低，从而引发机体的抗原抗异性(即迟发型过敏反应抑制的抗原抗异性)[16]。KIM H G等[17]研究表明泽泻乙醇提取物(Ac-EE)剂量依赖性地抑制了由脂多糖(LPS)激活的RAW264.7细胞和腹腔巨噬细胞产生的一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)，Ac-EE可改善胃炎和结肠炎引起的炎症症状，Ac-EE NF-κB/ap-1靶向的抗炎潜能是通过抑制Src和Syk以及TAK1与其底物蛋白MKK4/7之间的复合物而形成。黄小强等[18]通过研究发现，脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤小鼠，经泽泻总三萜干预后，肺组织湿重/干重比值(W/D)、TNF-α含量等，肺损伤评分均明显降低，这可能与泽泻总三萜抑制体内炎性介质释放有关。

2.4 降血脂作用

泽泻的醇提物、水提物均有良好的降血脂作用。侯少伟等[19]通过实验证明，高脂血症大鼠的血脂水平在泽泻的作用下会明显降低，同时随着血脂水平持续升高，其降脂作用在峰值后逐渐下降。XU X等[20]在研究中采用高脂高糖饮食联合低剂量链脲佐菌素(HFS)注射的方法建立糖尿病大鼠模型，然后分别用泽泻水提物(AOW)、泽泻乙醇提物(AOE)或二甲醚(MET)处理大鼠。结果显示，AOE组大鼠血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著低于HFS组。此外，与HFS组相比，AOE组调节参与脂质代谢的肠道微生物菌群的相对丰度发生改变，同时AOE给药后Fam13a、Insig1等表达水平均上调，推断泽泻的降血脂作用主要是通过改变肠道微生态和调节胆固醇代谢相关基因，特别是Insig1。QI C A等[21]在观察Alisol B 23-acetate(AB23A)对绝经后动脉粥样硬化(AS)的预防作用时发现其可以减少游离脂肪酸诱导的肝细胞中总胆固醇和甘油三酯的积累，不仅减少了原蛋白转化酶subtilisin/kexin type 9(PCSK9)的合成，而且抑制了PCSK9的分泌。AB23A能够显著促进ERα的表达。AB23A可通过ERα抑制PCSK9的合成和分泌，降低甘油三酯和胆固醇的积累，预防绝经后AS。

2.5 保肝作用

泽泻在临床上常用来治疗脂肪肝，酒精性肝损伤等肝脏疾病。HUR J M等[22]在实验中以溴苯(BB)中毒大鼠为实验对象，研究泽泻根茎甲醇提取物(ME)及其主要成分泽泻醇B 23-醋酸酯(ALB)对肝脂质过氧化和药物代谢酶的影响，发现代谢能和白蛋白预处理对肝脏抗氧化酶如谷胱甘肽还原酶和a-谷氨酰半胱氨酸合成酶无影响。ME和ALB对BB引起的谷胱甘肽含量降低也无影响。相比之下，ME恢复了BB诱导的环氧化物水解酶和谷胱甘肽s-转移酶的下降，这两种酶可以将有毒的环氧化物去除。ME还减弱了BB诱导的氨基比林n-去甲基化酶及苯胺羟化酶的增加，从而减少这两种酶产生有毒中间产物。这种效果比作为阳性对照的抗坏血酸更明显。白蛋白对代谢能的抗氧化酶活性有相似的影响，可能与代谢能的影响有关。杜金梁等[23]在研究中发现，经泽泻提取物处理后，肝脏中的转氨酶指标、总胆固醇、甘油三酯以及细胞色素酶P450含量及蛋白表达均出现不同程度变化，包括升高或降低，据此推测泽泻提取物对油酸诱导的鱼类脂肪肝细胞损伤具有保护作用。

2.6 降血糖作用

CHEN J X等[24]在研究中发现Alisol A-24-acetate(AA-24-a)显著促进了C2C12肌管中的葡萄糖摄取和GLUT4易位。AA-24-a增加了AMPK的磷酸化，使下游的两种蛋白p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和AKT 160 kDa底物(AS160)的磷酸化水平均上调。同时AA-24-a还可以通过AMPK通路体外促进糖代谢。STO-609既能减弱AA-24-a诱导的葡萄糖摄取和GLUT4易位，又能削弱AA-24-a诱导的AMPK、p38 MAPK和AS160的磷酸化。JIA X K等[25]用泽泻三萜类(ART)和泽泻三萜混合物(ARTC)分别对高脂饮食诱导的IR小鼠和血小板处理的IR C2C12细胞进行干预后，检测IR小鼠的IPGTT、IPITT、体质量、Hb1AC、FFA、TNF-α、MCP-1和IR相关基因表达(p-AMPK、p-IRS-1等)。结果显示，ART减轻了高脂饮食诱导的小鼠骨骼肌IR，这一发现被ARTC进一步证实。说明ART通过调控IR相关基因的表达，具有显著的IR缓解作用，而三萜是泽泻缓解IR活性的物质基础。DING C Y等[26]在比较泽泻与格列齐特治疗后藤崎(GK)大鼠糖尿病的作用时发现，泽泻与格列齐特单药治疗均能有效降低空腹血糖。格列齐特作为一种单靶点药物，具有较强的降血糖作用。然而，泽泻作为一种混合物，也可以控制体重，改善葡萄糖耐受不良。

2.7 抗肿瘤作用

LOU C等[27]在研究中检测了alisol A对人乳腺癌细胞的抑制作用，发现alisol A对MDA-MB-231细胞具有显著的抗增殖作用，且该作用与自噬诱导有关。自噬抑制剂3-MA显著逆转了alisol a诱导的细胞毒性作用。同时，3-MA显著抑制了alisol a诱导的MDA-MB-231细胞的自噬。此外，alisol A通过抑制MMP-2和MMP-9的表达水平，显著抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭。由此可见，alisol A可能是一种很有前途的乳腺癌治疗药物。ZHU H C等[28]在研究泽泻中的Alisol B-23-acetate(AB23A)对偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)和葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)诱导结肠炎相关结肠癌(CAC)的潜在预防作用时发现，AB23A干预可显著降低TLR、NF-κB和MAPK的活化。同时降低p38、ERK、JNK的磷酸化水平，上调了黏蛋白-2和紧密连接蛋白的表达。AB23A干预后的小鼠肠道菌群多样性提高，致病菌增殖量明显减少，以上实验数据表明，AB23A在未来有可能用于治疗CAC。陆彩等[29]在研究泽泻醇类化合物与抑癌基因p53DNA的作用机理时发现，该类泽泻醇发挥抗肿瘤作用的活性中心为p53DNA f链的DA4中磷酸上的氧原子，为抗癌药物设计方面提供了中药的依据。KWON M J等[30]在研究泽泻提取物(ACE)对人胃癌细胞(AGS)的作用时发现，ACE抑制AGS细胞的生长，增加G1期以下细胞的比例，并使线粒体膜电位去极化。ACE诱导的胃癌细胞死亡与Bcl-2、survivin和Bax水平变化相关，并激活caspase-3和aspase-9。此外，它还参与了MAPKs的激活，增加了活性氧(ROS)。提示ACE可诱导AGS胃癌细胞凋亡，因此ACE可能具有治疗胃癌的潜力。