不同部位重复经颅磁刺激治疗慢性失眠疗效与认知功能改善的观察性研究*

陆 艺 刘金同 郑 重 乔冬冬 米国琳 郭永军 陈 勇

睡眠对人类而言至关重要，其不仅在维持人体生存方面具有重要的作用，充足的睡眠还可促进机体生长发育、形成记忆等，而失眠症(insomnia)是指睡眠维持困难所致的睡眠质量降低或者不能达到机体正常的生理需求表现，严重影响着患者的生活质量[1]。慢性失眠(Chronic Insomnia, CI)属于失眠症的一种重症表现，患者多伴随着头晕、头痛、多梦、健忘等症状，且其病情较重、病程较长，对患者机体的危害极大，因此及时有效的治疗具有重要的意义[2]。目前临床上慢性失眠的治疗多以口服药为主，虽然有一定的成效，但整体效果不佳，且具有较多的不良反应[3]。重复经颅磁刺激(repeat Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)属于一种物理治疗技术，其已经用于临床失眠的治疗中，但不同的部位治疗效果可能存在一定的差异[4]。基于上述背景，本研究进一步分析不同部位刺激下rTMS治疗慢性失眠的作用，为临床上慢性失眠的精准治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年1～8月山东省精神卫生中心门诊就诊的慢性失眠患者。纳入标准：符合《ICD-11精神与行为障碍分类》[5]中非器质性失眠症诊断标准；近半个月内未使用镇静催眠类药物进行治疗，自愿参与本次研究。排除标准：因精神障碍性疾病、疼痛等其他因素所致失眠者；磁刺激治疗禁忌证者，如体内有金属物、耳蜗以及其他异物者；妊娠期或者哺乳期妇女；合并严重内科疾病者。共入组160例慢性失眠患者，按照随机数字表法分为假刺激组、Cz组、左侧组、右侧组，每组各40例。假刺激组男19例，女21例；年龄22～61岁，平均(39.43±16.45)岁；病程1.5～3.8年，平均(2.52±0.96)年；长期服用镇静催眠药物史5例(12.50%)。Cz组男20例，女20例；年龄22～60岁，平均(38.95±16.00)岁；病程1.4～4.3年，平均(2.71±0.85)年；长期服用镇静催眠药物史2例(5.00%)。左侧组男22例，女18例；年龄24～62岁，平均(39.11±15.23)岁；病程1.8～3.9年，平均(2.66±0.75)年；长期服用镇静催眠药物史4例(10.00%)。右侧组男18例，女22例；年龄23～62岁，平均(38.79±15.82)岁；病程1.5～4.2年，平均(2.75±0.81)年；长期服用镇静催眠药物史3例(7.50%)。四组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者及患者家属均知情同意本次研究，均签署了知情同意书。本研究经过相关伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者在治疗前1周均停止使用一切药物。使用深圳英智科技有限公司M-100 Ultimate经颅磁刺激治疗仪治疗，在治疗时取患者半卧位或者坐位，安静闭目，线圈安放位置：右侧组放置于右侧前额叶背外侧(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC)、左侧组放置于前额中线发际外4 cm再向右6 cm，Cz组放置于Cz点后1 cm处。线圈与头皮相切且保持平行，频率为1 Hz，刺激强度为80%～120%运动阈值(Motion Threshold, MT)，共计1 800脉冲，1次/天，5次/周。在患者治疗两周后对MT进行测量，重新调整治疗强度，再治疗2周，共治疗4周。假刺激组与右侧组治疗位置相同，磁刺激线圈与头皮垂直，因瞬变磁场与头皮相切，不产生治疗效应，MT测量、治疗频率、强度、总脉冲数与上述三组相同。

1.2.2 指标观察

1.2.2.1 睡眠质量、睡眠信念和态度评价 分别采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)、睡眠个人信念和态度量表(Disfunctional Beliefs and Attitudes Scale, DBAS)对患者治疗前1 d、治疗结束后次日睡眠质量、睡眠信念和态度进行评估。PSQI包括19个自评问题，5个他评问题，总分为21分，患者得分越低表示睡眠质量越佳。DBAS包括30个条目5个分量表，即为引起失眠原因的细微概念(失眠原因)、诱发或加重失眠后果的不良原因(后果)、对睡眠的不现实期望(期望)、对知觉控制减弱(控制和预测)以及对帮助睡眠的方法(方法)的不正确信念和认识，采用1～5分等级负向评分，评分越高说明患者睡眠信念和态度越正向。

1.2.2.2 认知功能评价 在患者治疗前1 d、治疗结束后次日使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、符号数字转换测验(Stroop, Symbol Digit Modalities Test, SDMT)在神经心理方面评估认知功能。MoCA量表包括命名、记忆、视空间与执行功能、抽象和定向力等14项内容，总分为30分，评分≥26分正常，<26分表示患者存在认知功能障碍。SDMT评价是要求患者以最快的速度填入与之相配对的数字，正常为患者所填取的正确数>27个。在患者治疗前1 d、治疗结束后次日采用BE PLUS PRO STANDARD型事件相关电位分析系统(意大利EB NEURO公司生产)测定听觉诱发事件相关电位(Event-Related Potentials, ERPs)，从神经电生理方面评估认知功能。

1.2.2.3 临床疗效评价 参照《ICD-11精神与行为障碍分类》评价临床疗效，治愈为睡眠质量、睡眠时间恢复正常；显效为睡眠质量提高，睡眠时间接近于正常；有效为睡眠质量、睡眠时间均有所提高；无效为未达到上述标准，且有失眠加重的趋势。治疗总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 四组PSQI、DBAS评分比较 治疗后Cz组、左侧组、右侧组DBAS评分均较治疗前升高(P<0.05)。治疗后，Cz组、左侧组、右侧组PSQI评分均低于假刺激组，DBAS总分及各分量表评分均高于假刺激组(P<0.05)；左侧组、右侧组PSQI评分均低于Cz组，DBAS除后果分量表评分低于Cz组(P<0.05)外，总分及各分量表评分均高于Cz组(P<0.05)；右侧组DBAS期望、控制和预测分量表评分均高于左侧组(P<0.05)。见表1。

表1 四组PSQI、DBAS评分比较

2.2 四组MoCA、SDMT评分比较 治疗后Cz组、左侧组、右侧组MoCA、SDMT评分均较治疗前升高(P<0.05)。治疗后，Cz组、左侧组、右侧组MoCA、SDMT评分均高于假刺激组(P<0.05)；左侧组、右侧组MoCA、SDMT评分均高于Cz组 (P<0.05)。见表2。

表2 四组MoCA、SDMT评分比较

2.3 四组ERPs峰潜伏期、波幅比较 治疗后Cz组、左侧组、右侧组ERPs P3峰潜伏期均较治疗前缩短，P3波幅均较治疗前升高(P<0.05)。治疗后，与假刺激组比较，Cz组、左侧组、右侧组ERPs P3峰潜伏期均缩短，P3波幅均升高 (均P<0.05)；与Cz组比较，左侧组、右侧组ERPs P3峰潜伏期均缩短，P3波幅均升高 (P<0.05)。见表3，表4。

表3 四组ERPs峰潜伏期比较

2.4 四组临床疗效比较 治疗后Cz组、左侧组、右侧组治疗总有效率均高于假刺激组 (P<0.05)；左侧组、右侧组治疗总有效率均高于Cz组 (P<0.05)；左侧组、右侧组治疗总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 四组临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

睡眠是保证大脑高级功能活动正常进行的基础，但现代社会失眠症的发生率逐年升高，严重影响人们正常生活和工作，且部分患者还伴随着不同程度的认知功能损害，极大地威胁着患者的身体健康[6,7]。目前临床上治疗慢性失眠的手段仍以药物治疗为主，但整体疗效不佳，因此寻找有效治疗慢性失眠的手段具有重要的意义，本研究旨在探讨不同部位rTMS治疗慢性失眠的疗效，及其对认知功能的改善作用，在精神科物理治疗的领域寻求慢性失眠的优化治疗方案。

rTMS属于一种物理治疗技术，作为一种安全、无创的神经调控技术，已经广泛应用于精神心理、神经康复、疼痛与神经检测等领域，并取得较为肯定的临床效果[8,9]，其治疗原理在于利用强大瞬时的电流所产生的磁场穿透颅骨，促使动态的磁场在患者颅内转换为感应电流，进而刺激神经元产生生理生化反应，发挥治疗疾病的作用[10,11]。目前已有研究将rTMS用于失眠的治疗中，认为其可能的机制在于经大脑皮层局部所产生的磁场感应电流，经皮质下纤维传递至丘脑以及周围脑组织，促使局部紊乱的神经元活动恢复至正常状态，促进睡眠，改善失眠症状[12～14]。另有学者[15,16]在其研究中将rTMS技术应用于原发性失眠患者的精准治疗，显示rTMS可明显改善患者失眠症状，提高睡眠质量。失眠涉及到前额叶、前扣带、杏仁核、海马、丘脑等脑区，这些脑区与认知功能，尤其与跟不良情绪相关的学习、记忆密切相关，提示认知控制在慢性失眠机制中起着重要的作用[17～19]。rTMS治疗通过诱导入睡和增加睡眠深度、影响免疫系统和褪黑素分泌、影响局部脑代谢功能和神经递质水平，实现改善睡眠结构，降低觉醒水平，达到长期治疗的效果[20]。

本研究分别对左侧DLPFC、右侧DLPFC及Cz点后1 cm处采用rTMS治疗慢性失眠患者，结果显示，与治疗前比，治疗后Cz组、左侧组、右侧组三组的睡眠质量均有提高，提示rTMS可用于治疗慢性失眠。治疗部位在左侧DLPFC、右侧DLPFC组在睡眠信念和态度改善方面效果更明显，较Cz点后1 cm刺激部位组，表现在患者睡眠质量、睡眠信念和态度、认知功能改善作用更为明显，ERPs P3峰潜伏期缩短、波幅等指标改善明显。可能原因在于，与情感调节或加工相关的区域大多位于前额叶背外侧，是认知控制与情绪控制的神经机制重要的核心感兴趣区域，正常的DLPFC电活动可降低个体对负性情绪的影响，增强对正性情绪的识别。本研究还显示，右侧DLPFC组较左侧DLPFC组在对睡眠的期望、预测和控制方面具有一定的改善优势。可能与左侧DLPFC参与情景记忆和语义记忆的无意识提取，完成短时间记忆，而右侧DLPFC参与情景记忆的有意识提取，完成短时间记忆及长时间记忆有关。当左侧及右侧DLPFC的神经元电活动处于异常状态，情绪调节机制、短时间记忆、长时间记忆亦处于紊乱状态，患者可出现失眠症状。rTMS在DLPFC对应的大脑皮质产生局部感应电流，该电流通过下行联络纤维传至丘脑等周围组织，分布于该区域的紊乱神经元电活动可恢复到同步震荡的正常状态，提高DLPFC的情绪整合能力，失眠症状也相应得到改善[21]。

胡晓辉等[22]采用低频刺激伴有失眠的焦虑症患者右侧DLPFC可调节惊恐障碍，缓解焦虑的临床症状。Pulopulos MM等[23]采用高频rTMS 75 名健康年轻女性左侧DLPFC，结果显示，患者的情绪障碍明显改善。Du L等[24]研究表明，左侧与右侧DLPFC采用高频rTMS的效果相当，即左侧DLPFC、右侧DLPFC部位对应的大脑皮质所产生的局部感应电流在更大程度上改善局部区域的神经元电活动异常。本研究表明，rTMS治疗部位在左侧DLPFC、右侧DLPFC时治疗慢性失眠效果更佳，但目前关于不同部位rTMS治疗慢性失眠的研究较少，其中有研究认为左侧与右侧DLPFC存在主动控制和被动控制的差别，参与睡眠障碍的机理不同[25]，因此左侧与右侧DLPFC采用高频rTMS的疗效也可能存在不同的解释，需进一步对不同部位发挥作用的机制进行深入分析。本研究所纳入的样本量较少，在数据分析统计时可能存在一定的不足，还需在后续研究中进一步分析验证。

综上所述，rTMS治疗慢性失眠有效，可明显改善患者认知功能，最终提高患者睡眠质量，改善睡眠质量、睡眠信念和态度、认知水平，且治疗部位在左侧DLPFC、右侧DLPFC疗效优于其他区域，右侧DLPFC治疗区域有可能在睡眠信念和态度改善方面具有更积极的作用。