抗AQP4 抗体、抗NMDAR抗体双重阳性病例的临床特点分析

朱露佳，谢国民，王海峰，庄丽频，顾亚丽，吴喜萍

自身免疫性脑炎可合并多重抗神经元抗体[1]，但抗水通道蛋白4 抗体（AQP4-Ab）、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体（NMDAR-Ab）双重阳性病例较罕见。随着临床脱髓鞘及自身免疫性脑炎抗体检测的普及，未来将会有更多抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例被检出。本文回顾性分析23 例抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例的人口学资料、临床表现、免疫学与影像学检查、治疗与预后特点，分析影响预后的相关因素，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 宁波市医疗中心李惠利东部医院2020 年11 月收治的抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab双重阳性病例1 例，另以“视神经脊髓炎”或“AQP4”或“水通道蛋白4”及“NMDA受体”或“N-甲基-D-天冬氨酸受体”或“NMDAR”为关键词，检索CNKI 和万方数据库（建库至2021 年3 月），并筛查抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例相关文献6 篇，病例7 例。以“AQP4”或“optical neuromyelitis”或“NMO”或“Devic disease”及“Anti-N-Methyl-D-Aspartate”或“NMDA”为关键词，检索Pubmed 数据库（建库至2021 年3 月）及追溯相关文献的引用文献，筛查后得符合条件文献8 篇，病例18 例。去除重叠3 例，筛选抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例22 例。

1.2 人口学资料 地域上，23 例病例国内12 例（52.2%），亚洲17 例（73.9%）；性别上，男2 例，女21例，男女比例为2:21；起病年龄8～62岁，平均（31.6±16.2）岁；共计发作54 次，平均每例发作（2.35±1.27）次。见表1。

1.3 临床表现 54 次发作以视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）单独发作为主（27 次，50%），NMOSD发作及两者同时发作均等（13 次，24.1%），另有1 次为临床下发作（仅见到影像学改变）。首次起病以NMOSD 发作为主（12 例，52.2%），其次为两者同时发作（7 例，30.4%），抗NMDAR 脑炎（NMDARe）发作起病最少（4 例，17.4%），见表1。根据发作症状，将40 次NMOSD发作进行初步分类，其中脑干综合征出现16 次（40.0%），间脑综合征14 次（35.0%），视神经炎10 次（25.0%），脊髓炎10 次（25.0%），延髓最后区症状3 次（7.5%），另有2 次发作症状无法分类。26 次抗NMDAe 发作经过初步分类，精神行为异常占21 次（80.8%），记忆认知障碍占16 次（61.5%），癫痫发作占7 次（26.7%），言语障碍占9 次（34.6%）。

1.4 免疫学与影像学检查 所有病例均有血或脑脊液（CSF）抗AQP4-Ab 阳性，以及血或CSF 抗NMDAR-Ab 阳性。寡克隆带（OCB）阳性10 例，阴性7 例，未测或文献未提示6 例。NMOSD 主要累及视神经、脊髓、脑干、四脑室、间脑、第三脑室、延髓最后区等相应部位；抗NMDARe 可累及大脑（主要为颞叶、海马）以及间脑、小脑等部位。见表1。

表1 23 例抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例临床特征、治疗及转归

1.5 治疗与预后 急性期治疗主要以糖皮质激素静脉冲击、静脉人免疫球蛋白、免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯）为主，少数联合血浆置换治疗效果尚可，序贯治疗以口服糖皮质激素、免疫抑制剂为主。根据mRS 评分，预后平均改善（1.79±1.44）分，其中预后最差者死亡，预后最好者改善5 分。治疗后mRS≥2 分（轻度以上残疾）共计24 次，其中NMOSD 发作12 次（50%），抗NMDARe发作与两者同时发作各6 次（25%）。见表1。

2 讨论

抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例国内外均有为数不多的报道，大多为个案报道，该类疾病的临床特点尚未被很好的认识。本文通过对23例病例的分析发现，该类疾病与NMOSD 类似，以亚洲人群患病居多（占73.9%），且以女性患病为主，具有复发性，平均每例发作（2.35±1.27）次；发作类型上，可表现为单独NMOSD 或抗NMDARe 发作，亦可两种类型同时发作，以NMOSD 发作居多。因此，当临床上碰到NMOSD 患者出现非典型症状如精神行为异常、癫痫发作、语言记忆障碍时，需高度警惕是否合并自身免疫性脑炎相关疾病，并积极寻找相应自身免疫性脑炎抗体，如抗NMDAR-Ab 等。此外，有文献报道抗NMDARe还可合并其他中枢神经系统脱髓鞘疾病[13]，而抗NMDARe 出现脱髓鞘表现时需积极寻找相关证据，如抗AQP4-Ab、抗MOG 抗体、OCB 等。

抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab双重阳性病例具有复发性。本文发现，治疗后轻度以上残疾者NMOSD发作占比50%，远大于其他类型发作。因此与单纯抗NMDARe相比，合并症者需尽早开始二线免疫治疗，亦可免疫抑制剂联合小剂量激素维持预防复发。

抗AQP4-Ab 与抗NMDAR-Ab 同时出现，提示该类疾病可能存在抗体介导的免疫共存。本文病例以NMOSD 起病为主，发作类型亦以单纯NMOSD发作为主，提示该类疾病可能以NMOSD为主导，这也解释了其人口学特征与NMOSD 高度相似的原因。AQP4可能参与NMDAR介导的信号传导，AQP4水平升高可导致NMDAR NR1 亚基下调[14]；因此，推测抗AQP4-Ab 可能介导了相应的神经元自身免疫反应，并且通过与抗NMDAR-Ab 共同的某一免疫机制诱导了抗NMDARe 的发生。但也有研究显示抗NMDAR-Ab可介导自身脱髓鞘反应[15]，从而诱发脱髓鞘相关疾病。关于抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 双重阳性病例的发病机制，目前仍缺乏相应基础研究，有待将来更多的研究来揭示该类疾病的发病机制，以及其他类型脱髓鞘疾病与抗NMDARe 重叠的发病机制。