肺癌合并肺栓塞危险因素的Meta分析

黄 平, 刘汉芸, 李玉红

(1.青海大学研究生院， 青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院 呼吸科, 青海 西宁 810000)

肺癌是最为常见恶性肿瘤，据估计肺癌患者数占恶性肿瘤的11.6%，其病死率占总癌症死亡数的18.4%[1]。肿瘤患者的死亡原因主要是肿瘤进展，但研究显示血栓形成是仅次于肿瘤进展的第二大原因[2]。肿瘤患者并发静脉血栓的风险约是正常人的4倍，其中肺癌患者高达20倍，且肺癌患者并发肺栓塞的风险是正常人的6倍[2]。上述数据表明肺癌患者血栓形成风险高，故肺癌患者的死亡可能不是肿瘤进展，而是致命性的肺栓塞，因此早期识别肺癌患者肺栓塞及其危险因素至关重要。虽然目前有关肺癌合并肺栓塞危险因素的报道较多，但存在样本量小、部分结论存在争议等问题，故本研究对纳入文献进行Meta分析，以评价肺癌合并肺栓塞的危险因素，为早期识别肺癌合并肺栓塞提供理论依据，以期降低肺癌患者肺栓塞的发生率及死亡风险，进一步改善患者生活质量及预后。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 均为病例对照研究。

1.1.2研究对象 经病理诊断明确为肺癌的患者，年龄及性别不限。

1.1.3暴露因素 肺癌发生肺栓塞的相关危险因素，各文献危险因素定义基本一致。

图像融合是指把相同或不同医学影像设备所获取的影像进行融合，使其在空间位置上达到重合，产生一种复合的影像，可以最大限度地发挥各种医学影像学的优势。空间定位技术是两种图像进行融合的纽带，超声图像融合主要应用电磁定位法[12]。图像定位需要在待融合的两幅图像中选择相对应的定标点，临床上常用的是基于内部特征的体内标记法，标记点多选择肝内有较大特征的结构，如门静脉或肝静脉分叉处、肝内小囊肿或小钙化灶等。

1.3文献筛选及数据提取 由2名研究人员独立对文献进行筛选及数据的提取，若发生分歧，通过讨论或由第三方解决。数据提取内容包括作者、年份、病例数、危险因素等。

2.3Meta分析结果

1.2文献检索策略 基于知网、万方、PubMed、Embase等数据库，采用主题词联合自由词方式进行检索。中文检索词包括：肺癌、肺栓塞、危险因素等；英文检索词包括：lung neoplasms、pulmonary embolism、risk factors等。收集有关肺癌合并肺栓塞危险因素相关文献，检索时间为建库至2021年1月。

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1.1.4结局指标 发生肺栓塞，其定义为肺动脉造影或CTA可见肺动脉主干或其分支充盈缺损样改变。

1.4纳入文献的质量评价 由2名研究人员独立对文献进行质量评价，并交叉核对其质量评价结果，文献质量评价以纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle Ottawa Scale，NOS)为标准[3]。

“同时，我请求少佐先生把士兵们带出去，你们这样的阵势，指望我怎么镇定她们、消除她们的恐惧?她们不是社会上的一般女孩。请你想象一下，修道院的高墙。她们学校跟修道院很接近，学校就是她们的摇篮，她们从来没离开过这个摇筛。所以她们非常敏感，非常羞怯，也非常胆小。在我没有给她们做足心理准备之前，这些全副武装的占领军会使我所有的说服之词归于无效。”

1.5统计学方法 运用RevMan5.4软件和Stata16.0对纳入的数据进行Meta分析。以OR值为效应量，并给出95%CI。对纳入的研究进行异质性检验(检验水准α=0.1)，根据I2判断异质性的大小；当各研究间异质性差异不存在统计学意义时，采用固定效应合并效应量；当各研究间异质性较大时，则采用随机效应合并效应量，并通过去单项法进行敏感性分析，以探寻产生异质性的原因。Meta分析的检验水准为α=0.05。绘制漏斗图并结合Egger's test进行偏倚检验。

赛十娘说着就哽咽起来，眼泪直往下掉。缓了一会儿，又接着说：“飞机走远了，我翻过身，见我妈身上都是血，后背掀掉了一大块。我妈当时还冇断气，她拉着我的手，流着泪说，娘再也护不了你了……你已经十六了，娘是真想看着你成家啊……”

2 结 果

2.3.7慢性阻塞性肺疾病 共纳入11篇文献，各研究间异质性较小，故采用固定效应合并效应量。结果显示，慢性阻塞性肺疾病是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=1.51, 95%CI：1.16～1.95,P<0.01), 见表2。

首先，高校和社区的创新创业导师要起到中介调节的作用，使学生通过创新创业教育了解社会发展趋势和行业动态，既能调动学生的积极性又能及时调整纠偏。其次，主动挖掘高校的优势资源，因地制宜地进行项目化课程设计，满足学生多元化、个性化的学习需要。对于不同气质、特性、禀赋的学生进行靶向指导，提高针对性。最后，高校、企业、社区要共同协作，积极对接市场变化趋势，不断更新升华教育观念，迭代教学内容，升级教学手段，使学生在创新创业教育共同体中有“获得感”。

2.2纳入文献的基本特征及其质量评价 共纳入25篇文献，其中6篇英文文献，共3 480例患者，其中病例组1 047例，对照组2 433例。纳入文献的基本特征及NOS评分见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征及NOS评分

1.1.5排除标准 ①无明确诊断标准的文献；②非病例对照研究；③重复文献；④无法获取完整数据的文献。

2.3.1肿瘤特征 (1)腺癌：共纳入24篇文献, 各研究间异质性较小，采用固定效应合并效应量。结果显示, 腺癌是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=2.06, 95%CI:1.75～2.44,P<0.01)，见图2。(2)肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)：共纳入21篇文献，各研究间异质性较小，采用固定效应合并效应量。结果显示，肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=2.67, 95%CI:2.19～3.26,P<0.01)，见图2。

2.3.2化疗 共纳入13篇文献，各研究间异质性较小，采用固定效应合并效应量。结果显示，化疗是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=2.69, 95%CI:2.08～3.47,P<0.01), 见表2。

2.3.3深静脉置管 共纳入9篇文献，各研究间异质性较大，采用随机效应合并效应量。结果显示，深静脉置管是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=2.66, 95%CI:1.68～4.19,P<0.01), 见表2。采用去单项法后再次合并效应量，森林图方向未发生改变，差异仍具有统计学意义，提示结果稳定性较好。

2.3.5D二聚体水平 共纳入5篇文献，各研究间异质性较大，采用随机效应合并效应量。结果显示，D二聚体>500 mg/L是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=5.87, 95%CI:2.12～16.27,P<0.01), 见表2。采用去单项法后再次合并效应量，森林图方向未发生改变，差异仍具有统计学意义(P<0.05)，提示结果稳定性较好。

2.3.4白蛋白水平 共纳入3篇文献，各研究间不存在异质性，采用固定效应合并效应量。结果显示，白蛋白<30 g/L是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=6.65, 95%CI:2.91～15.18,P<0.01), 见表2。

《关于实施中华优秀传统文化传承发展工程的意见》文件精神指出：自党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央高度重视中华优秀传统文化的历史传承和创新发展，就对传统文化作了很好的说明，它的内涵是文明演化而汇集成的一种反映民族特质和风貌的民族文化，是民族历史上各种思想文化、观念形态的总体表现。

2.3.6白细胞水平 共纳入4篇文献，各研究间异质性较小，故采用固定效应合并效应量。结果显示，白细胞>11×109/L是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素(OR=8.26, 95%CI：4.50～15.13,P<0.01), 见表2。

表2 其他指标与肺栓塞相关性的Meta分析

图2 肺癌特征与肺栓塞相关性的Meta分析

2.1文献筛选流程及结果 初检共纳入3 436篇文献，经过逐层筛选，最终纳入Meta分析的文献共25篇，文献筛选流程见图1。

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.3.8其他 CEA>10 mg/L和既往糖尿病、高血压、吸烟、饮酒及手术史不是肺癌合并肺栓塞的危险因素，见表2。

2.3.9偏倚检验 以腺癌及肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)为指标绘制漏斗图进行偏倚检验，结果见图3～4；并结合表3，提示不存在发表偏倚。

80例患者均完成根治性栓塞。所有患者改良Rankin量表评分均由治疗前的2～3分降至治疗后的0～1分。见表2。

图3 腺癌指标漏斗图

图4 肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)漏斗图

表3 腺癌及肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)偏倚检验

3 讨 论

近年来研究显示肺癌发生肺栓塞的风险明显增加，约有16%的肺癌患者发生肺栓塞，多见于肺癌确诊后3个月至半年。由于肺栓塞是肺癌患者死亡的重要原因，因此早期识别肺栓塞的发生及其危险因素，对于疾病的预防及治疗具有积极作用。

血管内皮细胞损伤、血流状态的改变以及血液的高凝状态是血栓形成的三要素，凝血与纤溶系统失衡是血栓发生的根本原因。研究显示，肿瘤分期越晚的肺腺癌患者发生肺栓塞的风险越高[29]，这可能是由于腺癌细胞产生黏蛋白，进而使血小板活化以及其他促凝血因子表达，最终导致肺栓塞的发生[4, 30]。研究表明，肿瘤患者体内癌性促凝因子、组织因子、凝血酶、肿瘤促凝素的表达水平升高，肿瘤分期愈晚机体高凝状态愈严重，血栓形成的风险愈高[31]。此外，实体肿瘤患者体内白细胞水平明显升高，这可能与肿瘤产生的粒细胞集落刺激因子有关，其可能通过产生中性粒细胞细胞外陷阱，进而促进血栓的形成。故肿瘤患者机体本身就处于高凝状态，通过直接或间接促凝机制促进血栓的形成。

本研究结果显示，化疗是肺癌发生肺栓塞的危险因素。尽管化疗在肿瘤治疗中不可替代，但接受化疗的患者其血栓发生风险进一步增加[32]，其原因可能包括:①化疗患者中晚期肺癌患者占绝大多数，而肿瘤的分期亦与肺栓塞的发生相关；②化疗导致血管内皮的损伤；③化疗患者中心静脉通道的建立引起穿刺部位血管内皮损伤以及血流状态的改变[33]；④化疗后组织因子促凝活性增强[34]。

另外低蛋白血症、D二聚体升高及合并慢性阻塞性肺疾病是肺癌患者发生肺栓塞的危险因素。肺癌患者易合并低蛋白血症，主要与恶性肿瘤消耗增加以及患者自身摄入较少所导致的负氮平衡相关。当机体处于低白蛋白状态时，一方面会刺激肝脏合成白蛋白，同时凝血因子的合成也会随之增加，导致机体处于高凝状态[35]；另一方面，低蛋白血症时因水积聚于组织间隙，导致血液黏稠度增加，血栓风险增高[36]。慢性阻塞性肺疾病患者因其长期缺氧、卧床以及体内慢性炎症等导致其发生栓塞的风险明显增高[37]。

本研究结果显示，腺癌、肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)、化疗、深静脉置管、白蛋白<30 g/L、D二聚体>500 mg/L、白细胞>11×109/L及合并慢性阻塞性肺疾病是肺癌发生肺栓塞的危险因素。虽然本Meta分析结果较为稳定，但仍存在一定的局限性：①由于纳入的文献基本为国内文献，无法全面评估肺癌发生肺栓塞的危险因素；②本研究纳入文献是否是首次显示肺栓塞的相关指标，是否予以抗凝及溶栓治疗等。因此，上述结果需要更大样本的研究加以验证，以客观及全面地评价肺癌发生肺栓塞的危险因素。