化疗联合微波消融序贯治疗结直肠癌术后肝转移的疗效分析

罗 敏 莫娟梅 李 涛 王红治 闻世龙 姚丽君

结直肠癌是世界第四大致命癌症，每年可造成约90万人死亡[1]。肝脏是结直肠癌远处转移的最常见部位，确诊患者中近50%的患者出现肝转移，若不进行治疗，患者中位生存期仅为6～9个月，肝切除术是治疗该病的首选，但由于肝转移瘤无法清除，许多患者失去了手术的机会[2～4]。目前，临床上常采用化疗、热消融、免疫疗法等治疗结直肠癌术后肝转移。然而，单纯化疗的控制效果远达不到预期，为进一步提高治疗效果，笔者采用化疗序贯微波消融序贯化疗方案治疗结直肠癌术后肝转移取得了较优的疗效，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料：随机选取2017年6月～2018年12月笔者医院收治的结直肠癌术后肝转移患者90例，且根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南需行FOLFIRI(伊立替康+四氢叶酸钙+5-氟尿嘧啶)或FOLFOX(奥沙利铂+四氢叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案治疗。采用数字表法将患者随机分为单纯化疗组、微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组，每组30例，患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 患者一般资料比较

纳入标准：①患者经结直肠癌根治术治疗，术后病理诊断出现肝转移；②肝转移瘤单个最大直径≤6.0cm，数目<5个；③无其他远处转移；④无微波及化疗禁忌证；⑤无法手术或患者本人拒绝手术；⑥患者年龄为18～80岁。排除标准：①患者预期生存期<8周；②心脏、肝脏、肾脏等严重不全者；③发现肝外转移灶。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审核批准，所有入组患者均知情并同意参与本研究。

2.治疗方法：单纯化疗组根据患者病情给予FOLFIRI或FOLFOX方案治疗，两种治疗方案均以14 天为1个周期，化疗6个周期。微波消融序贯化疗组先行超声引导下微波消融术，术后2周再行化疗6个周期。化疗序贯微波消融序贯化疗组先行化疗2个周期后再行微波消融术，术后2周再给予化疗4个周期。微波消融术具体步骤为：术前1天根据CT进行肿瘤定位，预估穿刺位点。使用2%利多卡因对穿刺点进行局部麻醉，在超声引导下将微波电极插入肿瘤中央偏深部区域，尽量沿肿瘤长轴进针，设定微波频率为2450MHz，微波功率为60～80W，根据肿瘤大小和位置确定消融时间6～15min，消融后缓慢拔出微波电极，于穿刺点行针道消融10～20s，然后局部消毒包扎。

3.观察指标：(1)临床疗效评价：各组行肝脏CT增强检查评估治疗后患者肿瘤控制状况。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行临床疗效评估，记录患者完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)例数，肿瘤缓解率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。(2)不良反应评价：根据NCICTC 3.0标准进行化疗不良反应评价，分为0～4级，3～4级为严重不良反应。(3)生存情况评价：各组患者经治疗后，对其进行为期3年的随访，以电话形式随访(3～6)个月/次，记录患者的无疾病进展生存期(progression free survival, PFS)、总体生存期(overall survival, OS)。(4)肿瘤血清标志物检测：各组患者于治疗前、后抽取外周血液3ml，离心分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原(CA19-9)水平，记录患者转阴例数。

结 果

1.肿瘤疗效比较：各组患者的临床疗效结果显示，与单纯化疗组比较，微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的RR均显著升高(P<0.05)，且化疗序贯微波消融序贯化疗组的RR显著高于微波消融序贯化疗组(P<0.05)，详见表2。

表2 各组患者的临床疗效比较[n(%)]

2.不良反应情况比较：监测患者出现不良反应的情况，与单纯化疗组比较，微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的血小板计数减少、恶心、呕吐、骨髓抑制反应均显著降低(P<0.05)，且化疗序贯微波消融序贯化疗组的白细胞计数减少和神经毒性反应也显著降低(P<0.05)，各组腹泻反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 各组患者不良反应比较[n(%)]

3.患者生存情况比较：以PFS和OS评价患者的生存情况，单纯化疗组、微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的的病死率分别为76.67%(23/30)、46.67%(14/30)和30.00%(9/30)。其中，单纯化疗组、微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的中位PFS分别为12(95 % CI：8.1～15.9)、20(95 % CI：17.4～22.6)和21(95% CI：18.7～23.3)个月，与单纯化疗组比较，微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的PFS均显著升高(Log-rankχ2=4.573，14.646，P<0.05)，且化疗序贯微波消融序贯化疗组的PFS显著高于微波消融序贯化疗组(Log-rankχ2=4.026，P<0.05)；单纯化疗组、微波消融序贯化疗组、化疗序贯微波消融序贯化疗组的中位OS分别为23(95 % CI：18.3～27.7)、27(95 % CI：21.9～32.1)、34(95 % CI：32.6～35.4)个月，与单纯化疗组比较，微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的OS均显著升高(Log-rankχ2=3.996，14.515，P<0.05)，且化疗序贯微波消融序贯化疗组的OS显著高于微波消融序贯化疗组(Log-rankχ2=3.914，P<0.05)，详见表4、图1、图2。

图1 各组患者PFS的Kaplan-Meier曲线

图2 各组患者OS的Kaplan-Meier曲线

表4 各组患者的生存情况比较(月，中位生存时间)

4.患者肿瘤血清标志物比较：血清CEA和CA19-9水平阳性是反映结直肠癌肝转移病情加重的常见标志物，比较各组患者血清CEA和CA19-9转阴率，结果显示，与单纯化疗组比较，微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的CEA和CA19-9转阴率均显著升高(P<0.05)，且化疗序贯微波消融序贯化疗组的CEA转阴率显著高于微波消融序贯化疗组(P<0.05)，详见表5。

表5 各组患者血清CEA和CA19-9转阴率比较[n(%)]

讨 论

结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗中的一大挑战，也是影响患者预后的重要因素。对于可切除的单灶或多灶肝转移，根治性肝转移切除术切除肝病变是可行的。然而，临床上患者常因肝内转移瘤多发、位置临近大血管胆管、肝功能储备差以及合并其他严重的基础疾病等失去手术的机会。据报道，只有10%～15%的肝转移患者可进行肝部分切除术[5]。在结直肠癌肝转移瘤的治疗中，使用热消融法安全、有效，被认为是肝切除术的一种替代方式，且对于与其他器官和主要血管/胆管适当位置的距离<3cm(最好距离<2cm)的肿瘤，消融治疗是最有效的[6,7]。

热消融术中微波消融和射频消融在结直肠癌肝转移治疗中较为普遍[8]。然而微波具有优于射频的优势：微波可穿透生物材料，改善了向周围组织的传导，组织加热更均匀[9,10]。大量研究证实，微波消融治疗结直肠肝转移瘤避免了广泛的肝切除，同时保证了治疗效果，该手术具有安全、可行、重现性好、微创等优点，并且可以对切除困难部位的病变进行消融[11,12]。另有相关文献也显示，射频消融治疗的患者中有4%～33%发生了严重并发症，肝脏病变在12～49个月随访时的局部进展率为2.8%～29.7%，而微波消融治疗的患者中只有0%～19%发生了并发症，肝脏病变在5～19个月随访时的局部进展率为2.7%～12.5%[13]。笔者认为对于无法手术或拒绝手术的患者，微波消融术可作为治疗结直肠癌术后肝转移的首选途径。

然而，微波消融治疗被归类为局部治疗，结直肠癌肝转移主要是血源性转移。因此，微波消融和全身化学疗法对于杀死循环中的癌细胞，抑制肿瘤复发和控制肿瘤进展是必不可少的。FOLFIRI和FOLFOX均为转移性结直肠癌患者的一线化疗方案，但FOLFOX易引起神经病变，FOLFIRI易引起胃肠道不良反应，且患者OS也并不理想[14]。近年来研究显示，射频消融联合FOLFOX治疗无法手术的结直肠癌肝转移患者的疗效及OS显著优于单纯FOLFOX，前者病死率为65.0%，中位OS为45.6个月，而后者病死率为89.8%，中位OS为40.5个月，表明在化疗的基础上联用消融可有效提高患者OS[15]。在肿瘤标志物中，血清CEA和CA19-9水平常作为结直肠癌早期疗效及疾病进展的预测指标[16]。研究表明微波消融术联合化疗夹心模式治疗直结肠癌术后肝转移癌安全可靠，可有效促进CEA和CA19-9转阴，疗效优于单纯化疗，进一步提示微波消融联合化疗效果更优，但该研究样本例数及观察指标较少，具有一定的局限性[17]。

本研究比较了单纯化疗、微波消融序贯化疗、化疗序贯微波消融序贯化疗3种方案治疗结直肠癌术后肝转移患者的疗效，发现与单纯化疗组比较，微波消融序贯化疗组和化疗序贯微波消融序贯化疗组的RR、PFS、OS及CEA、CA19-9转阴率均显著升高，血小板计数减少、恶心、呕吐、骨髓抑制反应均显著降低，且化疗序贯微波消融序贯化疗组的白细胞计数减少和神经毒性反应均显著降低，表明微波消融可增加局部疗效，与全身化疗相辅相成，减少不良反应并增加患者生存时间，进一步提高疗效并改善预后；此外，化疗序贯微波消融序贯化疗组的RR、PFS、OS及CEA转阴率均显著高于微波消融序贯化疗组，进一步表明化疗序贯微波消融序贯化疗夹心模式的效果更优，笔者推测其原因可能是全身化疗首先抑制了肿瘤生长和血源性转移，这是先行微波局部消融无法达到的，化疗后序贯微波消融增加了局部疗效，再辅以化疗进一步使患者达到完全缓解，这不仅同时兼顾了全身与局部治疗，还一定程度上减少了医疗资源的浪费。对于无法手术或拒绝手术的结直肠癌术后肝转移患者，化疗序贯微波消融序贯化疗方案可能是其首选途径。

综上所述，本研究表明化疗序贯微波消融序贯化疗方案治疗结直肠癌术后肝转移的疗效优于单纯化疗和微波消融序贯化疗，可有效提高RR、PFS、OS及CEA、CA19-9转阴率，且不良反应较少，值得临床进一步应用及推广。