中西医疗法预防结直肠腺瘤复发的研究进展

彭子叶， 李佳昕， 李 文， 王西墨， 裴正存

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率和死亡率在我国呈上升趋势[1]。在结直肠癌的发生发展过程中，85%以上由息肉发展为腺瘤，进而发展为腺癌，结直肠腺瘤（包括锯齿状腺瘤/息肉）是最主要的癌前病变形式，直径大于2 cm的腺瘤有50%发生癌变的风险。内镜下摘除腺瘤可预防75%的结直肠癌，但摘除后仍有35～50%的复发率[2]。近年来多项研究发现服用阿司匹林（Aspirin）能够在一定程度上减少结直肠腺瘤的复发[3]，但阿司匹林的最佳服用剂量和用药时长尚无一致性结论。本文列举了部分可用于预防结直肠腺瘤复发的中医药方，检索了近5年研究阿司匹林与结直肠腺瘤复发关系的系统综述和随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），分析并总结了阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的剂量、用药时长以及潜在的不良事件风险。

1 结直肠癌

我国每年新增结直肠癌确诊病例约52万例，死亡病例约25万例[4]，与结直肠癌发病相关的危险因素包括年龄和个人或家族史（结直肠癌、腺瘤性息肉、炎症性肠病和遗传性疾病等），以及饮食、体育活动、肥胖、吸烟等[5-7]。

结直肠癌病变往往始于黏膜表面异常的突出组织，并逐渐演变为肿瘤前体病变(息肉)[8]，其按病理类型可分为腺瘤性息肉与非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉被认为是结直肠癌癌前病变[9]。针对结肠癌的主要治疗手段是手术切除，但术后仍有较高的复发率。Antonelli等[10]通过一项Meta分析得出，轻微病变结直肠癌内镜切除手术后的累计复发率和癌症相关死亡率分别为1.2%和0.6%，而高危病变结直肠癌内镜切除手术后则升高至9.5%和3.8%结直肠腺瘤复发除与个人史、家族史、饮食模式、生活习惯相关外，炎症也可能是另外一个潜在诱因[11]。目前，可以有效抑制结直肠腺瘤复发的措施较少，多项临床研究已表明阿司匹林对结直肠腺瘤复发有抑制作用，但其服用剂量、用药时长及可能出现的不良事件还有待研究。

2 中医预防结直肠腺瘤复发的方法

中医预防结直肠腺瘤复发的治疗方法可分为外治法与内治法两大类[12]。外治法主要包括灌肠法、灸法、埋线法等，疗效可观，不良反应小。内治法是指使用中药来预防结直肠腺瘤复发，本文检索了近6年用于预防结直肠腺瘤复发并具有显著作用的药方，详见表1。相关药方可大致分为3大类，包括以脾胃虚弱，运化乏力为症，拟方温中健脾类；以肠道湿热瘀阻，气滞、血瘀、痰凝为症，选方健脾消积清热类；以及祛湿化浊类，主病机为脾虚湿蕴。所列每类药方的具体方剂的组成既有相似之处，也有特异的组成成分，推荐临床使用时根据患者病情进行辩证，选择适宜的药方，并调整用法用量。

表1 可用于预防结直肠腺瘤复发的中医药方

3 阿司匹林

阿司匹林是一种非甾体抗炎药，能够减少炎症、疼痛以及预防血栓性心血管疾病。此外，临床研究已证实阿司匹林具有抑制结直肠腺瘤复发的效果，其作用机制尚不明确。阿司匹林对结直肠癌的化学预防作用可能与阿司匹林及其代谢物直接暴露于肠道组织有关[26]。低剂量阿司匹林和P2Y12拮抗剂可能通过靶向血小板抑制对癌变过程的促进减缓或预防癌症的发展[27]，阿司匹林可能通过抑制血小板cox-1调节TXA2和PEG2的生物合成，降低血小板促进结肠癌细胞增殖的风险，并阻断了血小板加速结肠癌细胞的转移的潜在可能[28]。

服用阿司匹林可能会增加一些不良事件的发生风险，如胃肠出血、脑出血、肾脏功能衰竭等。García等[29]评估了1946年至2015年期间发表的观察性研究，发现长期服用阿司匹林 (75～325 mg/d)的胃肠道出血或颅内出血的发生率为0.48～3.64例/1000人年。

4 阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的效果分析

本文检索并分析了近5年研究阿司匹林与结直肠腺瘤复发关系的系统综述和RCT，同时纳入了2012年、2014年、2015年发表的RCT各一篇，分析并总结了现有证据中阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的服用剂量，用药时长，以及可能出现的不良事件。

4.1 阿司匹林与结直肠腺瘤复发风险 本文纳入的文献中，有3篇系统综述报告了服用阿司匹林对于结直肠腺瘤复发相关性的研究结果，详见表2。现有研究证据表明，服用阿司匹林能够显著降低结直肠腺瘤复发的风险，合并效应值Risk Ratio (RR)及其95%置信区间(Confidence Interval, CI) 分别为 0.83 (0.73, 0.94)，0.83 (0.72, 0.95)，0.75(0.68, 0.83)，效应值大小和方向一致。

表2 阿司匹林与结直肠腺瘤复发风险汇总

4.2 阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的服药剂量 阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的服药剂量的汇总详见表3。从阿司匹林使用剂量上来看，现有证据均支持服用低剂量阿司匹林（≤160 mg/d）与减少腺瘤复发相关，其合并效应值（RR）的范围在0.60～0.80之间，合并效应有统计学意义。同时，低剂量阿司匹林对于进展期腺瘤的保护作用不明确，合并 RR（95% CI）分别为 0.66（0.44, 0.99）和 0.63（0.37, 1.09）。服用高剂量阿司匹林（≥160 mg/d）与腺瘤复发的相关性无一致性结论，但在服用阿司匹林超过300 mg/d的情况下，可以发现大部分研究中阿司匹林对于腺瘤复发存在保护作用。Wang等[32]未详细报告阿司匹林服药剂量的亚组，其纳入分析的剂量范围为81-325mg/d，也发现了阿司匹林对腺瘤复发的保护作用。

表3 阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的服药剂量汇总

4.3 阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的用药时长 总体上，阿司匹林用药时长不超过3年时，与结直肠腺瘤复发减少之间的关联较为稳定，阿司匹林对于腺瘤或者进展期腺瘤的复发均存在保护作用；当用药时长大于3年，这一关联在不同研究中存在明显的差异，仍需更多研究进行验证（详见表4）。另外，在Wang的研究中，随着用药时长的增加，阿司匹林对于结直肠腺瘤复发的保护效应的有逐渐减小的趋势，无论是腺瘤还是进展期腺瘤，服药1年、3年、超过3年时，其保护作用逐渐减弱，并最终失去统计学意义，但限于各个文献的研究人群存在差异，以及研究数量的限制，本文未进行不同文献间的横向比较。

表4 阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发的用药时长汇总

4.4 规律服用阿司匹林对预防结直肠腺瘤复发的影响 除了分析阿司匹林的服用剂量及用药时长以外，在研究阿司匹林与结直肠腺瘤复发相关性的研究中，应特别注意是否规律服药对结果产生的影响。Veettil 等[30]的研究中，有4项研究进一步探索了停用阿司匹林后对复发性腺瘤发生率的影响，在部分随访结束后仍继续服药的患者中，规律服用低剂量（81 mg/d）阿司匹林（≥ 4天/周）对腺瘤复发有显著抑制作用（RR = 0.62, 95% CI: 0.39,0.98），而不规律服用者（< 2天/周）则失去了保护效果（RR = 1.01,95% CI: 0.78 ,1.30）[34]，表明规律服用阿司匹林是保证其预防腺瘤复发效果的一个关键因素。

4.5 服用阿司匹林预防结直肠腺瘤复发相关不良事件 影响患者长期服用阿司匹林的一个重要因素是药物存在引发出血的风险[37]，尤其是消化道和大脑的出血，一些临床研究已发现出血的风险与阿司匹林使用的时间、剂量可能存在关系。Hull开展了一项为期12个月的随机对照试验[38]，探究二十碳五烯酸和阿司匹林单独或合用对结直肠腺瘤息肉预防效果，在该研究中，作者将1年随访中安慰剂组和阿司匹林组发生的不良事件按严重程度分为四类（Mild，Moderate，Severe，Missing），阿司匹林组不良事件中Mild和Modera类型事件占93%，严重不良事件发生率为3%，而安慰剂组严重不良事件为2%，两组间未见统计学差异。Veettil的研究中报告了出血、消化性溃疡等不良事件，除阿司匹林组的卒中发生率高于对照组外[30]，其他不良事件的发生率相似，严重的不良事件不常见；Ma等人[31]的研究未发现阿司匹林与出血事件的相关性；Wang等[32]的研究中所有不良事件的合并RR及其95%CI为1.23(0.93, 1.63)，口服阿司匹林未增加不良事件的发生风险。Benamouzig等人持续4年的RCT发现阿司匹林组和安慰剂组均未发生大出血事件，有24例接受阿司匹林治疗的患者出现轻微出血，安慰剂组为20例，两组间不良事件的发生情况没有显著差异。

综上，阿司匹林服用的不良事件发生情况与安慰剂组相似，权衡风险获益情况后，可以用于预防结直肠腺瘤复发，但有明显禁忌的患者应注意控制剂量和用药时长。

5 展望

中医药在预防结直肠腺瘤复发方面具有可用的理法方药，并具有证据支持的疗效，但由于各药方的组成和用法用量存在差异，无法直接对其效应值的大小及方向进行横向比较，加之高质量临床研究的文献证据较少，现阶段也无法形成一致性结论，未来仍需开展更多临床研究对上述药方的疗效进行验证。

低剂量阿司匹林用于预防结直肠腺瘤复发有较为一致的证据支持，现有证据推荐服用剂量不超过160 mg/d，用药时长不超过3年。为取得最佳保护效果，应坚持规律服药，同时监测药物相关的不良事件。