有氧训练对脑卒中后认知障碍的影响

凌梦钰，叶超群

“脑卒中”又称“中风”“脑血管意外”，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致脑循环障碍而引起脑组织损伤的一种疾病，呈高发病率、高致残率和高病死率的特点。脑卒中分为缺血性和出血性卒中，缺血性卒中的发病率约为出血性卒中的4倍[1]。据统计，2016年我国40岁以上人群的脑卒中患病率约为2.19%，推算我国40岁及以上人群脑卒中现患人数达1 242万[2]。卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是脑卒中后常见并发症，会进一步加重患者残疾，影响其生活治疗。PSCI在早期是可以预防和康复的。长期规律的运动可以改善认知功能，尤其有氧运动，是本领域的研究热点，但其机制并不清楚，笔者将对PSCI的机制及有氧运动对其的影响进行综述，以为进一步研究提供参考。

1 脑卒中后认知障碍

认知是大脑高级功能之一，是人们获取知识和应用知识的过程，包括记忆、语言、视空间、计算、推理等方面。认知障碍（cognitive impairment，CI）主要表现为上述功能的减退，严重者甚至出现定向障碍，表现为丧失对时间、地点、人物以及自身状态的辨识能力，影响患者生活自理、社会参与和适应能力。研究表明，卒中早期CI患病率可达70%以上，卒中后3个月CI的患病率为35.5%，3年后24.4%患者仍遗留有认知功能缺损[3]。PSCI是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）最主要的类型，更易发生于缺血性脑卒中。

PSCI的发生机制尚不清楚，有证据表明PSCI不仅与VCI有关，而且与阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病机制有关。有研究发现，大约50%的痴呆症是由VCI和AD共同造成的[4]。脑微出血被认为是皮质下小血管疾病和脑淀粉样血管病等小血管疾病的标志。据报道，这种小血管疾病与认知功能障碍有关，是脑卒中后认知功能障碍的发病机制之一[4]。结构影像学研究表明，脑卒中所引起的神经损伤主要发生在海马和白质等区域。造成卒中后认知障碍的原因可能包括以下几点。

1.1 血管狭窄 目前有资料证实卒中后认知障碍的严重程度与脑卒中时脑血管狭窄的程度成正相关[3]。脑梗死时脑动脉狭窄或闭塞，致使脑组织灌注量减少，粥样斑块脱落引起梗死灶，增加脑淀粉样血管病变的形成，而且随着血管狭窄程度的增加，上述改变越明显，由此所导致的认知功能减退也越发明显。许多临床研究表明，脑血管狭窄的解除对病人认知功能提高有明显作用[3]。

1.2 大脑病变 PSCI患者不仅可见大脑灰质的明显萎缩，而且还伴有白质的萎缩和白质神经纤维通路的完整性被破坏[5]。MRI检查提示白质病变可能导致皮层变薄，从而损害执行功能与语言流利程度。此外，MRI发现轻度认知障碍患者的海马体积减少程度处于AD和正常老化之间，梗死区大小和海马体积减小都是与记忆衰退密切相关的独立因素，海马神经受损的体积与卒中后痴呆有关[4]。

1.3 神经递质与细胞因子改变 Li等[6]对大脑中动脉闭塞模型进行研究，发现双侧海马γ-氨基丁酸能神经传递增加，细胞外调节蛋白激酶活性降低会导致缺血性卒中后认知功能障碍。另有研究发现，NaSH作为一种新型神经递质，对海马神经元损伤有抑制作用，在缺血性PSCI大鼠体内减少[4]。

C-Fos基因失活和脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）表达的减少是PSCI的重要因素。研究表明，BDNF增强突触和神经递质结构可塑性以及神经细胞存活，减少神经退行性变，改善认知功能，特别是记忆和学习[1]。血清BDNF水平降低与海马体积变小和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）执行功能下降有关[7]。

其他与认知功能损伤相关的因子主要有胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），它们对神经生长和大脑的营养供应至关重要。此外，由于胆碱能神经元损伤是导致AD的原因之一，因此，运动在调节胆碱能系统中的作用是值得关注的。

2 有氧运动对卒中后认知障碍的影响

大量的研究证实有规律的体育锻炼可以增加大脑氧的供给、脑血流灌注和葡萄糖利用，对老年人的认知衰退有一定的预防作用[5]。常见的3种运动训练类型是有氧训练、抗阻训练和多成分训练。其中，有氧训练对改善患者认知功能的研究进行较多。国外的多项临床研究表明，有氧运动能够改善VCI患者的认知功能，包括记忆、执行能力等[7]。

有氧运动是指人体在氧气供应充足的情况下进行的全身大肌群反复、有节奏的运动，其特点是强度适中、有节奏和持续时间长。来自动物和人类的研究一致表明，定期进行有氧运动可调节神经内环境稳定，并通过神经保护和神经恢复机制，增强神经可塑性，改善认知功能[8]。虽然有氧运动有利于改善认知功能，但其潜在的分子机制尚不明确，可能与3种不同的机制有关：①刺激海马神经的发生[9]；②脑血管修复或脑内新生血管的形成；③细胞因子的变化[10]。

2.1 对海马神经发生的影响 海马是大脑可塑性的主要结构之一，并被确定为大脑对体力活动反映敏感的区域，尤其是长期的有氧运动干预对海马齿状回细胞的增殖和存活有积极的影响，并能改善学习和记忆[11]。Cespón等[12]发现，有氧训练可以通过调节海马齿状回的神经可塑性，改善海马体相关区域的认知功能。另有研究发现，有氧运动可以改善突触长时程增强（long-term potentiation，LTP）现象减弱所导致的认知能力下降，还可以调节突触数量的减少以及突触小体膜流动性的下降，从而在一定程度上对脑结构产生影响，减缓甚或逆转大脑结构的萎缩[13]。

2.2 对血管生成的影响 Ding等[14]发现经过跑步机干预的啮齿动物在脑运动区域的血管生成和脑血容量（cerebral blood volume，CBV）都有所增加。Pereira等[15]发现，运动选择性的影响小鼠和人的齿状回CBV，而CBV的变化与心肺和认知功能有相关性。这些发现表明，齿状回CBV提供了运动诱发神经发生的影像学关联，神经发生伴随血管生成，血管生成反过来又促进神经发生。因此，运动可以通过增加齿状回CBV促进神经发生来改善认知功能[15]。

2.3 对大脑结构的影响 有研究发现，较高水平的有氧运动可以缓解海马衰退，增加海马体积，从而获得更好的空间记忆性能[6,10]。然而，Firth等[16]通过MRI评估绝对海马体积，发现运动对海马体积的积极影响是由于运动促进海马体积的保留，而不是实际上增加神经元数量。此外，叶柄照等[5]通过结构影像学技术证实，中等强度的有氧运动确实可以有效延缓MCI患者灰质和白质的萎缩，甚至增加相关脑区的体积。这种差异性的结果可能由于实验方法不同导致，值得进一步研究。

2.4 对细胞因子的影响 有氧运动还可以通过影响细胞因子表达来改善大脑功能[17]。Tsai等[18]6对MCI患者进行为期6个月的急性运动干预，发现有氧运动对认知有积极影响，受试者的记忆力迅速得到改善，脑皮质萎缩减少，表现出认知和神经可塑性。与对照组比较，有氧运动组的BDNF、IGF-1水平较运动前显著提高[7,18]。运动可能通过改变以下细胞因子的表达来改善认知功能。

①c-Fos：研究发现，AD大鼠可见长期记忆功能的损害和特定脑区c-Fos阳性表达的减少，而长时间的跑步机锻炼不仅可缓解长期记忆障碍，还能增强大鼠的c-Fos蛋白表达[19-20]。

②BDNF：有氧运动对认知相关区域（如海马，额叶皮层）里BDNF的表达中具有重要作用。BDNF被发现为一种运动依赖轴（PGC-1a-FNDC5-BDNF通路）[11]，其基因在海马组织中表达，由于PGC-1a是一种对有氧代谢失衡高度敏感的共转录因子，运动成为增加BDNF浓度及改善神经回路和认知功能的关键方法[21]。Song等[21]研究发现，与认知刺激比较，有氧运动被证明是增强BDNF依赖性执行功能的主要来源，而运动诱发BDNF上调可加强保护神经元免受最终损伤，并有利于神经的发生和可塑性。

③IGF-1：急性运动可增加健康人循环中的IGF-1和VEGF，并通过增加大脑摄取这两种生长因子来调节神经发生和预防脑损伤[9]。IGF-1还增加神经元兴奋性，调节神经发生、突触密度和可塑性以及神经传递，还参与血管重塑和维持。

④VEGF：VEGF在血管生成过程中具有重要的调节作用。研究发现，轻度认知障碍患者进行急性有氧运动，血清VEGF水平有增加的趋势[18]。

还有一些研究结果表明，运动可以提高乙酰胆碱水平以及多巴胺和毒蕈碱的受体密度，调节海马神经递质的释放，提高神经递质利用率和神经效率[22]。运动诱导的炎症标志物减少（C-反应蛋白，肿瘤坏死因子α和白细胞介素6）也可能是其分子机制之一[19]。

虽然有氧运动对认知功能具有诸多益处，然而，对于运动方式、强度等，现有研究并未取得共识。一些研究表明，急性高强度运动对认知的益处不如适度运动，在某些情况下甚至可能有害[23]。而另一些研究证明，高强度、间歇性的有氧活动较低、中强度的运动能进一步改善运动和有氧代谢能力，及患者依从性[23]。可见，运动的量和强度比运动的类型更重要。

综上所述，认知障碍是脑卒中后非常常见的并发症，而有氧运动是改善脑卒中后认知功能障碍的重要方法，且其成本低、效益高、无明显副作用，因而具有较好的应用前景。但是，目前对PSCI的研究多为临床研究，有氧运动对脑结构影响的机制并不明确，且运动强度和时间没有一致的意见，详细机制及最佳运动方案需要更多的研究来探索。