增生性瘢痕的治疗研究进展

严冬梅，田 燕

增生性瘢痕是一种异常的组织愈合过程，其主要表现是成纤维细胞异常增殖、胶原等过度的产生[1]。与瘢痕疙瘩不同之处在于，增生性瘢痕的范围不超出伤口原有的大小，胶原类型主要以Ⅲ型胶原为主，常在数月或数年后自行消退。瘢痕部位的皮肤质地较比正常的皮肤硬，并且凸出于皮肤表面妨碍患者皮肤的美观，并且会引起瘙痒、疼痛甚至炎症，一些关节部位的瘢痕则会引起活动受限。笔者就增生性瘢痕可能存在的发病机制，目前取得的研究进展进行综述。

1 影响因素

1.1 伤口张力 当机体发生创伤时，损伤部位的张力可诱导成纤维细胞的基因表达、诱导Ⅰ型和Ⅲ型胶原的产生，因此损伤部位的张力过大时可能会导致胶原的大量聚积，引起瘢痕。基质金属蛋白酶-1（matrixmetalloproteinase-1，MMP-1）、MMP-3、MMP-9等表达会增加，MMPs能分解细胞外基质，同时可以促进细胞因子的释放并增加其活性，因而使得张力消退。组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）能够抑制MMPs对细胞外基质的分解。MMPs表达受到TIMPs的抑制时，细胞外基质的合成大于分解，使得其不断沉积在伤口处，即使在覆盖伤口后仍然继续合成，导致了增生性瘢痕的发生。

1.2 细胞因子 细胞因子在瘢痕的形成中发挥重要作用，主要表现为促进成纤维细胞产生细胞外基质。瘢痕组织中胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1），大大超出正常真皮组织中含量，有研究表明增生性瘢痕成纤维细胞经IGF-1处理后，胶原酶的活性较处理前出现了明显减弱，这表明IGF-1可能通过抑制胶原酶活性，抑制胶原酶对胶原的分解，导致瘢痕的产生[2]。在最近的一项研究中，研究者对处于成熟期和未成熟期的增生性瘢痕组织以及正常组织分别进行免疫组化染色和定量PCR，与正常组织比较，未成熟的瘢痕组织中IGF-1的含量高[3]，这也提示了IGF-1在增生性瘢痕形成可能起到促进作用。同时有研究发现成熟期的瘢痕组织中转化生长因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3)的含量是正常组织的2倍，这表明转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)在增生性瘢痕的形成中的重要作用[4]，其他细胞因子还包括血管内皮生长因子、结缔组织生长因子、血小板源性生长因子[5-7]等。成纤维细胞在组织创伤修复中主要作用是促进创伤部位细胞外基质的产生，胶原蛋白是细胞外基质含量最多的成分，其主要类型为Ⅰ型和Ⅲ型胶原[8]。增生性瘢痕组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-Smooth Muscles Actin，α-SMA）大量存在，α-SMA能够生成肌成纤维细胞，进而使Ⅲ型胶原蛋白持续不断地生成[9-10]。在增生性瘢痕组织中，含量最多的是以Ⅰ型胶原，其次为Ⅲ型，其中Ⅰ型胶原的含量是Ⅲ型胶原含量6倍，明显超过正常的皮肤组织Ⅰ/Ⅲ型胶原之比[11]。

1.3 信号传导通路 增生性瘢痕的形成过程中涉及了多种信号传导途径，研究较多的为TGF-β/Smad 途径，其次还有整合素途径、钙离子流等途径。TGF-β能通过Smad蛋白将信息传递至细胞内，引起损伤部位胶原沉积导致纤维化形成。研究表明，缺氧诱导因子-l（hypoxia inducible factor-l，HIF-l）通过对TGF-β1信号通路的调控，促使受损部位真皮内的成纤维细胞转变肌成纤维细胞，导致Ⅲ型胶原蛋白沉积[12-13]。

1.4 细胞凋亡失调 瘢痕组织中成纤维细胞的增殖能力大于凋亡水平。目前研究发现存在控制细胞存活与否的基因，如c-myc在增生性瘢痕的成纤维细胞中过度表达，这提示c-myc可能在增生性瘢痕的形成中有促进作用[14]。

2 治疗方法

增生性瘢痕的治疗目前临床上治疗增生性瘢痕的方式包括物理治疗、激光治疗、封闭治疗、放射治疗、手术治疗等。这些治疗方法疗效不佳且存在不良反应较重，近来随着光动力逐步用于治疗瘢痕，诊治结果较为欣慰，对身体的损害低，逐渐被临床医生熟知。

2.1 物理治疗 主要有压力治疗和硅凝胶膜治疗。在大面积烧烫伤引起的增生性瘢痕中已经成为一线的治疗方案，其治疗机制可能为压力使得瘢痕组织内的血管闭合，瘢痕组织中的成纤维细胞缺氧无法合成胶原蛋白[15]。但是该治疗方法所需治疗时间较长且压力的大小难以把握，过低效果不佳而过高会导致局部出现溃疡等不良反应。硅胶制品预防：对于瘢痕的预防以及早期的瘢痕可以起到较为良好的作用，目前常用的主要类型分别为：硅油、硅凝胶以及硅橡胶等，其对瘢痕增生的治疗机制包括提高皮肤的水合作用，即能减少创伤表面的水分流失以及增肌角质形成细胞层的水合作用[16]、提高氧分压即对提高对氧的通透性，使得氧能够充分进入组织，减少因氧分压过低而引起的组织的刺激性增生[17]。

2.2 激光治疗 目前应用于治疗增生性瘢痕的激光有脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）和点阵激光。其中，PDL波长585 nm、595 nm，能够选择性破坏增生性瘢痕浅层毛细血管的内皮细胞，使其变性坏死，因而能够抑制成纤维细胞的增殖以及减少胶原的产生。Liew等[18]应用585 nm的脉冲dye激光治疗因真皮层烧伤产生的增生性瘢痕取得较为明显的治疗效果，Kono等[19]分别用585 nm以及595 nm的脉冲激光治疗增生性瘢痕，均取得了良好的治疗效果。一般需要3～5次可以达到较为理想的效果，治疗后最常出现水肿以及紫癜等不良反应。

其次是点阵激光，目前临床上较为常用的是非剥脱性点阵激光中的1 540 Er：Glass激光，一般治疗约3～5次，其治疗效果与治疗次数成正相关，对于较大面积的浅层烧伤引起的增生性瘢痕，剥脱性点阵激光的疗效较为显著，但是对于较为深层的烧伤产生瘢痕其疗效尚不明确。

2.3 封闭治疗 皮质类固醇激素能够抑制成纤维细胞的增殖，促进胶原酶对已经积聚胶原的分解。在临床上较为常用，但这种治疗方式会出现毛细血管扩张、瘢痕复发、无效甚至引起一些较为不可逆的不良反应，如皮肤凹陷萎缩等[20]。

2.4 放射治疗 放射主要是通过电离辐射对成纤维细胞和瘢痕组织中的血管内皮产生破坏作用[21]，使得胶原产生减少，放射疗法常与手术治疗联合应用，有研究表明术前放疗的疗效远不及术后放疗的疗效，Bischof 等[22]研究证实了这个说法。

2.5 手术治疗 外科的瘢痕切除是增生性瘢痕常用的治疗方式之一，但仅仅依靠手术切除，可能会因为第二次人为的创伤，导致瘢痕再次发生。因此，目前临床较少使用单纯手术治疗增生性瘢痕，现在常与其他治疗方式如药物、放射等联合应用。

2.6 光动力疗法

2.6.1 光动力疗法的历史 光动力疗法（photodynamic therapy，PDT)的雏形发生在20世纪初。1905年，有研究人员将5%伊红作为光敏剂局部外用，配合人工光源照射，成功治疗非黑色素瘤皮肤癌、寻常狼疮和尖锐湿疣[23]。1905年首次报道PDT在人体中的应用，即光敏剂外用于皮肤，在氧和适当光源的作用下在皮肤中产生光毒反应，这也开创了PDT在皮肤科的应用[23]。Kennedy等[24]首次提出了可以局部使用的卟啉衍生物—氨基酮戊酸（Aminolevulinic Acid，ALA），发现ALA能够穿透皮肤的角质层，可以被光化性损伤的皮肤细胞、非黑色素瘤皮肤癌细胞等吸收，在靶细胞内聚积并转化为具有光敏作用的原卟啉（protoporphyrin，PpIX）。外源性ALA在人体内转化形成的PpIX在很短的时间内被代谢完全，因此ALAPDT所产生的光毒性的时间很短，并且ALA只能渗透进入异常组织细胞中，具有特异性，这些独特的优势使得光动力在皮肤科的应用得到迅速发展。

2.6.2 光动力对于增生性瘢痕的治疗机制 光动力对成纤维细胞的影响：目前研究表明，成纤维细胞的异常增殖是引起增生性瘢痕的主要原因，光敏剂能够与成纤维细胞中的线粒体、内质网以及高尔基体充分结合，经过特定功率的光照时产生大量活性氧，对成纤维细胞产生不可逆的杀伤作用。Cai等[25]应用光动力疗法作用于瘢痕组织中的成纤维细胞，在透射电镜下通过与对照组的比较发现，光动力治疗破坏成纤维细胞中细胞器如粗面内质网、核糖体等，使得胶原蛋白的产生减少，还发现，光动力治疗可以直接诱导凋亡部分的成纤维细胞。PDT疗法可以显著抑制内皮细胞生长以及诱导细胞凋亡[26-27]。成纤维细胞失去血管的营养支持，从而抑制了成纤维细胞的增殖。此外有研究提示PDT可能诱导依赖于超氧阴离子的自噬细胞死亡。PDT诱导的自噬细胞死亡可能是由去乙酰化酶SIRT1介导的：SIRT1抑制剂可以减少ALA -PDT诱导的瘢痕成纤维细胞死亡，而SIRT1激活剂则有相反的效果[28-29]。

光动力对细胞外基质的影响：有研究认为，光动力疗法通过减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白中的mRNA在成纤维细胞中表达，从而抑制了胶原的过度沉积[30]。在正常组织中，MMPs和TIMPs共同作用于细胞外基质，使其合成和降解处在一个平衡状态，在增生性瘢痕中，肌成纤维细胞的MMPs表达减少而TIMPs的表达增加，有研究发现TIMP-1的过度表达与局部纤维化的发生有关，通过抑制TIMPs的表达后，MMPs的表达相对增加，从而抑制胶原蛋白的产生[31]。周鹏军等[32]观察到增生性瘢痕经过光动力治疗后，瘢痕组织中的MMP9、MMP13较对照组增加，TIMP-1较对照组减少，胶原以及细胞外基质的产生受到抑制降解增多[33-34]。

2.6.3 光动力疗法对于增生性瘢痕的临床治疗 单纯光动力治疗增生性瘢痕。Bruscino等[35]报道一位69岁女性病人，右侧脸颊因犬类咬伤形成增生性瘢痕，接受三次甲基氨基酮戊酸（methyl aminoketovalic acid，MAL）光动力疗法治疗后瘢痕体积减小，并对其随访1年未见复发。陈金波等[36]应用光动力疗法以及糖皮质激素皮损内注射对瘢痕的患者进行对比治疗，结果显示经糖皮质激素皮损内注射治疗存在1例复发，而经光动力治疗的患者并无复发。Campbell等[37]对2名因烧伤产生的胸部增生性瘢痕的患者，进行MAL- PDT治疗（每1次治疗间隔1周进行2次治疗），瘢痕变软，质地更柔韧。在治疗开始前和最后一次PDT后6周的活检显示，PDT显著增加了弹性蛋白纤维的数量。激素封闭联合光动力治疗增生性瘢痕。

王晓川[38]对62例病理性瘢痕患者进行随机分组治疗，治疗组进行光动力治疗，对照组进行糖皮质激素瘢痕皮损内注射治疗，发现对照组的效果远不及治疗组。Fang等[39]比较了PDT联合复方倍他米松注射治疗和单纯复方倍他米松局部注射，结果为PDT联合复方倍他米松注射治疗（有效率89.5%，复发率5.9%），单纯激素治疗（有效率55.6%，复发率40.0%），该研究表明PDT联合激素疗法明显降低了单纯激素封闭治疗病理性瘢痕的复发率，提高有效率，但目前其临床运用仍较少，对该治疗方法的其他不良反应未见较多的报道。

手术切除联合光动力治疗病理性瘢痕。唐志铭等[40]首先用ALA-PDT对患者瘢痕进行治疗，再行手术切除瘢痕组织，术后再次经过ALA-PDT治疗，3次治疗结束后，参与治疗的21例患者的瘢痕被完全切除且没有复发。

光动力疗法联合二氧化碳激光治疗增生性瘢痕。高能量密度的二氧化碳激光会使ALA的透皮渗透速率提升36～41倍，同时皮肤在受到二氧化碳点阵激光的的作用后，会产生多个柱形组织的微小热损伤区，使得表皮和真皮进行重塑和重建，而这是瘢痕修复最好的方法。李晨曦[41]将105名明确诊断为增生性瘢痕的患者，随机分为单纯PDT治疗组；PDT联合二氧化碳激光治疗组；糖皮质激素注射组，治疗前后采用温哥华瘢痕评分表对瘢痕进行评分。经过3次治疗，ALA联合激光组有效率（100%）明显高于ALA组（85.71%）和糖皮质激素注射组（85.71%），认为PDT联合二氧化碳激光疗法对于增生性瘢痕有明确的治疗效果。

目前对于增生性瘢痕的治疗方法较多，单一疗法存在疗效欠佳或是复发率高以及存在不可逆的不良反应等，这提示在临床上治疗时，应采用2种或多种治疗方式联合治疗以提高治疗的有效率。其次，光动力疗法作为一种新的瘢痕的治疗方法，对于增生性瘢痕的抑制作用已经较为明确，较比传统的单一的治疗方式存在复发率低以及不良反应均可逆等优势，但由于缺少较为规范的治疗方案，并未在临床上大范围运用，其临床疗效需要进一步临床试验的探究。