替格瑞洛和氯吡格雷在药物洗脱支架植入术后12 个月内上消化道出血患者中的应用比较

何晓全 周 力 高翔宇 邱 惠 赵树梅 沈爱东 陈 晖 赵慧强

首都医科大学附属北京友谊医院心内科，北京 100050

阿司匹林联合P2Y12 抑制剂双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）是目前药物洗脱支架植入术后标准治疗。指南建议经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后DAPT 至少12 个月后调整为阿司匹林治疗，DAPT 持续时间取决于患者的临床表现和支架类型[1-3]。DAPT 可降低PCI 治疗后缺血事件，但显著增加出血风险（上消化道为主），并导致死亡率和住院费用增加[4]。近年部分研究表明动脉粥样硬化性心血管疾病患者长期应用氯吡格雷或替格瑞洛与阿司匹林相比缺血风险相似，但降低了出血风险[5-7]。由于阿司匹林是上消化道出血的相对禁忌证，P2Y12 受体抑制剂成为PCI 治疗后早期发生上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）患者首选抗血小板治疗[8-9]，但目前尚缺乏替格瑞洛和氯吡格雷在PCI 治疗后单独抗血小板治疗的相关研究。本研究旨在比较替格瑞洛和氯吡格雷在药物洗脱支架植入术后12 个月内发生UGIB 患者中应用的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2016 年1 月至2019 年8 月北京友谊医院（以下简称“我院”）收治的UGIB 患者108 例。纳入标准：①UGIB 发生前12 个月内行PCI 治疗并植入第二代药物洗脱支架；②PCI 治疗后规律双联抗血小板治疗；③UGIB 出血程度为出血学术研究联盟（bleeding academic research consortium，BARC）2～3 型[10]，所有患者均停用阿司匹林并接受质子泵抑制剂治疗，部分患者接受内镜下止血治疗[11]后消化道出血治愈。④意识清晰，可配合完成本研究。排除标准：①失代偿期肝硬化合并食管胃底静脉曲张；②消化道恶性肿瘤；③PCI治疗后超过12 个月；④合并需接受口服抗凝药物的疾病；⑤预期寿命＜24 个月的非心脏疾病。本研究入组患者UGIB 治愈后出院前恢复P2Y12受体抑制剂治疗，药物选择均维持UGIB 前方案并分为替格瑞洛组（45 例）和氯吡格雷组（63 例），替格瑞洛组男33 例，女12 例；年龄53～83 岁，平均（62.4±12.0）岁；平均体重指数（body mass index，BMI）为（25.6±2.6）kg/m2；氯吡格雷组男53 例，女10 例；年龄33～91 岁，平均（63.2±10.2）岁；平均BMI 为（25.7±2.7）kg/m2；两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。两组左心室射血分数、UGIB 发生前双联抗血小板时间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。替格瑞洛组因ST 段抬高型心肌梗死和急性冠脉综合征接受PCI 治疗比例显著高于氯吡格雷组（P ＜0.05），见表1。两组间冠状动脉病变特征及PCI 资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2。本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

表2 两组冠状动脉病变特征及PCI 资料比较

1.2 治疗方案

替格瑞洛组和氯吡格雷组，分别给予替格瑞洛（AstraZeneca AB，生产批号：20151023，规格：90 mg/片）90 mg/次，2 次/d，口服氯吡格雷（Sanofi Clir SNC，生产批号：20151228，规格：75 mg/片）75 mg/次，1 次/d，口服。

1.3 观察指标及随访

观察指标：①心脏死亡、支架内血栓、靶血管相关心肌梗死、急诊冠状动脉旁路移植或临床驱动的靶血管重建术的复合靶血管失败[13]。②主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包 括任何原因的死亡、非靶血管重建术、非致死性卒中和BARC 2～5 型出血。心肌梗死定义为心肌肌钙蛋白高于上限值，有缺血症状或心电图表现提示缺血[14]。除非有明确的非心脏原因，否则所有死亡都被认为是心脏性死亡。卒中由神经内科专科医师结合病史及影像表现诊断，分为出血性和非出血性[15]。支架内血栓包括24 h 内发生并经早期冠脉造影或病理证实的支架内血栓和可疑支架内血栓[13]。BARC2～5 型指需要住院治疗的临床出血[10]。所有患者均定期随访至2020年2 月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数四分位数[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料以例数和百分率表示，采用Fisher’s 确切检验或χ2检验进行比较；生存分析采用Kaplan-Meier 法并应用log-rank 检验进行比较；以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床缺血性事件及出血事件随访结果比较

入组中位随访时间为22 个月，平均（12.5～32.5）个月，替格瑞洛组1 例82 岁患者因肺部感染死亡，1 例72 岁患者发生出血性脑卒中保守治疗后好转，无心源性死亡。两组靶血管失败和MACE 发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。替格瑞洛组非靶血管血运重建发生率低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组临床缺血性事件及出血事件随访结果比较[例（%）]

2.3 两组终点事件累计发生率比较

Kaplan-Meier 生存分析显示替格瑞洛组非靶血管血运重建累积发生率低于氯吡格雷组（P ＜0.05）。见图1。

图1 两组非靶血管血运重建Kaplan-Meier 曲线

3 讨论

结果显示PCI 治疗后DAPT 不足12 个月并发UGIB 患者应用替格瑞洛与氯吡格雷相比降低缺血性风险，其中非靶血管血运重建风险比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），且出血风险比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。氯吡格雷经肝细胞代谢的前体药物，与P2Y12 受体不可逆结合。替格瑞洛无需经肝脏代谢即可直接与P2Y12 受体可逆性结合，相比氯吡格雷具有更快速、强效的抑制血小板效果[16]。

DAPT 作为药物洗脱支架术后标准方案有效减少了支架内血栓等缺血风险，但同时增加出血风险[17]。指南推荐75～100 mg/d 口服阿司匹林不可逆乙酰化血小板环氧化酶-1 中的丝氨酸而抑制血栓素A2生成，从而发挥抗血小板聚集作用，但同时抑制了与COX-1 相关前列腺素分泌，从而间接破坏黏膜屏障作用，显著增加UGIB 风险[18]。P2Y12 受体抑制剂结合血小板膜表面二磷酸腺苷受体并阻止与其相耦联的血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体的结合位点暴露，使配体无法结合而抑制血小板聚集，P2Y12 受体抑制剂没有直接损伤消化道黏膜屏障的作用[19]。既往胃肠病学会指南推荐服用阿司匹林的冠心病患者发生UGIB应止血后尽快恢复阿司匹林治疗[20]，但2018 年欧洲心脏病学会发布的冠心病患者双联抗血小板更新推荐建议接受DAPT 治疗过程中出现中、重度和危及生命出血的冠心病患者，尤其是UGIB 应考虑改用P2Y12受体抑制剂单药抗血小板治疗[2]。研究表明PCI 术后1～3 个月DAPT 后调整为P2Y12 受体抑制剂与持续12 个月DAPT 发生MACE 及安全性终点相似[21-24]。综上所述，接受PCI 后DAPT 小于12 个月并发UGIB 的冠心病患者，应用替格瑞洛比氯吡格雷降低冠脉缺血事件风险且不增加出血风险。但需要强调，尽管研究显示轻中度缺血性卒中患者应用阿司匹林联合替格瑞洛可降低缺血事件且不增加严重颅内出血风险[25]，但本研究中替格瑞洛组1 例既往脑卒中病史老年患者并发严重颅内出血，虽经保守治疗后好转，仍需警惕替格瑞洛在出血高风险人群中引起消化道外出血风险。

本研究存在一定局限性如样本量较小，为单中心研究，仅为替格瑞洛与氯吡格雷比较，而缺乏与恢复阿司匹林抗血小板比较，故PCI 治疗后发生UGIB 患者的最佳抗血小板策略仍需要更大规模研究评估。