肝源性糖尿病发病机制的最新进展

胡 晗， 田彩云， 张国远， 林世德

遵义医科大学附属医院 感染科， 贵州 遵义 563003

肝脏是葡萄糖生成和储存的主要器官，通过调节糖原合成与分解、糖异生等途径在葡萄糖稳态中发挥关键作用[1]。人体在空腹状态下通过糖异生和糖原分解生成葡萄糖，进食后葡萄糖又以糖原形式储存。因此，由于各种原因引起肝实质细胞损伤时易造成糖代谢紊乱，即糖耐量异常甚至糖尿病(diabetes mellitus，DM)，这种由慢性肝病基础发展而来的DM称为肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)[2]。近年来，我国DM和慢性肝病的患病率和死亡率都在逐年上升，尤其是肝硬化患者晚期诱发的HD，更是一种新型的难治之症。虽然口服降糖药可短暂缓解DM症状，但同时也增加了肝脏的解毒负担，且长期高血糖状态也会加速已受损肝细胞的功能衰竭，加快肝硬化进展，增加其感染、消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病，甚至肝癌等并发症的发生风险。因此，为应对慢性肝病和DM的双重威胁，本文就HD的流行病学及发病机制最新研究进展作如下评述，以便为临床上对HD的诊断和治疗提供参考，从而指导临床医师制订合理预防措施及个体化诊疗方案，改善患者的生活质量及提高长期生存率。

1 HD流行病学

近年来随着大众生活方式的改变及医疗技术的发展，非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、血色病等疾病的患病率及检出率越来越高。由于这些疾病常常与HD发生有关，继而导致 HD 患者的数量不断增加。各种慢性肝病因病理生理基础不同，HD发病率也有所不同。据文献[3]报道，肝硬化患者HD的患病率为35%～71%，且HD患病率取决于肝硬化的严重程度[4]，分别占肝功能Child-Pugh分级中A、B和C的20.5%、56.1%和61.2%[5]。Nishida等[6]对56例空腹血糖正常的肝硬化患者进行口服葡萄糖耐量试验，其中共有38%的患者被诊断为DM，23%的患者为葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)，39%为糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)，随访5年后，DM和IGT患者的病死率明显高于正常患者(分别为44%、32%、5%)，说明慢性肝病的患者诊断HD需进行口服葡萄糖耐量试验，且HD可能会增加肝硬化患者死亡风险。此外Müller等[7]报道108例肝硬化患者中，约27%患者为NGT，36%为IGT，37%为DM，但是经过1年和4年的随访后DM患病率分别增加了4.4%和21.2%。因此，肝硬化患者从胰岛素抵抗(IR)和IGT过渡到DM可能表明肝脏疾病从早期到晚期的进展过程。事实上，有研究[8]发现在肝移植术成功后HD可逆转或改善，这说明其可能与肝损伤直接相关。

2 HD发病机制

HD发病机制不但复杂且尚未明确，众多学者提出胰岛素抵抗学说、高胰岛素血症及门-腔静脉分流“逃逸”学说、肝炎病毒学说、肝细胞损伤及其免疫复合物毒性作用学说等。现从以下几个方面进行详细阐述。

2.1 IR和高胰岛素血症 IR和高胰岛素血症是发病机制的中心环节[2,9]。其可能的调节机制如下：(1)肝脏受损时肝细胞内质网超微结构发生变化使胰岛素灭活能力降低，特异性胰岛素受体数目减少，同时受体成熟障碍，造成受体与胰岛素的结合力下降，胰岛素受体作为降糖信号传递者的有效性降低，引起糖代谢紊乱而促使血糖升高[10]；(2)门静脉系统分流时部分胰岛素可不经过肝脏代谢而直接进入体循环，造成外周高胰岛素血症[3]。起初高胰岛素血症发生时，尚可以维持机体正常血糖水平，随后胰岛β细胞发生代偿性增生、肥大，分泌功能增强，胰岛素分泌增加，但肝细胞表面胰岛素受体数目减少、胰岛素亲和力下降，从而造成IR。随着IR的进展，其胰岛β细胞无法分泌足够的胰岛素来补偿IR，使胰岛素分泌相对缺乏导致IGT，最终导致其功能衰竭，引起胰岛素分泌绝对缺乏发展为HD。有研究[8]报道未能治愈的HD与持续存在的胰岛β细胞功能障碍有关，因此β细胞功能正常与否对HD治疗尤为重要；同时由于肝细胞大量受损后对激素灭活能力下降，导致胰岛素拮抗物质如胰高血糖素、生长激素及糖皮质激素等升糖激素水平升高，从而加重外周组织的IR[11]，加快HD发展。由此可见，IR和胰腺β细胞功能障碍可能在HD发生发展过程中起着关键作用，并随着肝功能恶化而进一步加重[5,12]。

2.2 肝炎病毒 肝脏与胰腺具有相似的组织结构及胚胎起源，肝炎病毒对胰腺组织具有较强的亲和力，可直接侵犯胰腺，并迅速复制，引起胰腺组织损伤、腺泡发生炎症坏死和免疫复合物沉积等病理改变，从而导致胰腺细胞分泌功能障碍，胰岛素分泌减少，引起血糖升高，同时因肝炎病毒基因与胰岛DNA结合生成了不成熟的胰岛素(即“变性”胰岛素)，并竞争性抑制成熟的胰岛素(即“真性”胰岛素)分泌，从而发生IR和高胰岛素血症，甚至发展成HD。研究[13]发现，HCV和HBV感染的血清学证据与HD患病率有关。这是由于HCV可能通过直接(毒性)或间接(自身免疫性)作用损害胰岛β细胞功能，引起胰腺腺泡发生上述一系列病理改变，诱导机体免疫功能紊乱，使谷氨酸脱羧酶抗体(glutamicacid decarboxylase antibody，GADA)过度表达，导致β细胞无法分泌成熟的胰岛素, 进而引起糖代谢紊乱[14]。据统计HCV感染者DM患病率是未感染者的3倍以上[15]，且在肝细胞中特异性表达HCV核心蛋白的转基因小鼠模型中，HCV核心蛋白会促进胰岛素受体底物的降解，抑制胰岛素诱导的磷脂酰肌醇-3激酶和蛋白激酶B的磷酸化，导致胰岛素活性受损，从而促进IR和HD的发生[16-17]，此外，HCV感染后引起肝脏脂肪变性，并处于慢性炎症状态，可导致细胞因子的产生增加，诱导TNFα的过度生成，该因子可阻断葡萄糖转运体的活性并减少肝细胞对葡萄糖的吸收，从而进一步加重IR[18]。全球约有2.57亿人感染HBV，是最常见的肝炎病毒感染原因之一[17]，最近的一项Meta分析[19]还发现HBV感染者的HD发病率较高，但其主要的发病机制目前尚不明确，考虑可能与HBeAg阴性的慢性HBV感染者发生更严重的肝纤维化有关[20]。由于肝炎病毒感染且血糖控制欠佳的患者更容易发生严重肝硬化、肝癌等终末期肝病，并且对抗病毒治疗的持续病毒学反应降低，因此对于疑似HD患者首先判断其是否存在肝炎病毒感染显得极为重要。

2.3 谷氨酸脱羧酶(glutamicacid decarboxylase, GAD) 最新研究发现，GAD是一种抑制性神经递质γ-氨基丁酸的关键限速酶，是人体正常的生物蛋白酶。相关研究[21]表明GAD与肝炎病毒具有结构同源性，肝炎病毒感染后，GADA在胰岛β细胞上过度表达，其结合胰岛细胞中谷氨酸，通过影响γ-氨基丁酸的生成，引起胰岛β细胞结构改变及功能异常，可诱导胰岛素分泌障碍[22-23]，致使HD发生。抗病毒治疗后GADA的阳性率较治疗前明显下降，故进一步提示GADA可能与肝炎病毒的感染有一定相关性[14]。由于HD和2型糖尿病在诊断上往往不易区分[24]，而研究[25]发现HD的患者GADA阳性率明显高于2型糖尿病患者且高于健康对照人群，说明GADA阳性可能有助于HD的诊断。

2.4 晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs) AGEs主要在肝脏代谢，在长期受损的肝脏中，肝星状细胞通过过度产生细胞外基质和减少对细胞外基质的降解来促进肝纤维化发生[26-28]，严重的肝纤维化可引起肝脏中AGEs清除减少、生成增多，导致大量AGEs在体内聚集，从而诱导IR和β细胞功能障碍，最终发展为DM[29]。在肝移植后可观察到AGEs水平明显下降[30]，继而IR和β细胞功能有所改善，降低DM发生率。由此可见严重的肝纤维化可使AGEs生成增加，其血浆AGEs升高的水平与肝病的严重程度相关[3]，而高水平AGEs可能又会促进HD的发生。

2.5 缺氧和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factors，HIFs) 缺氧在肝脏及胰岛β细胞功能恶化中起重要作用。缺氧会导致HIFs的激活。而HIFs是转录调节因子家族成员之一，是维持细胞内稳态中成百上千个基因和蛋白质的主要调节因子[31]，几乎所有细胞和组织均可诱导对缺氧的稳态反应。HIFs包括HIF-1α和HIF-2α两种亚基。HIFs轻度增加有利于胰腺β细胞功能和葡萄糖耐量的改善，高浓度的HIFs则易导致机体重要脏器缺氧坏死，例如在晚期肝硬化患者中可观察到全身缺氧表现[32]。在正常情况下，肝脏的耗氧量很高，严重缺氧时，引起HIFs激活和释放(尤其是HIF-1α)，导致肝脏葡萄糖代谢功能异常，增强丙酮酸脱氢酶激酶-1、-3和-4的表达，从而阻止丙酮酸进入线粒体，参与葡萄糖摄取和糖酵解过程[32]，同时也可观察到β细胞功能明显受损[33]。而HIF-2α激活后，在肝细胞中增强了脂源性基因的表达，影响脂质储存和胰岛素敏感性。HIF-1α还被证实能促进肝星状细胞生成和胶原表达[32]，故HIFs与肝病的严重程度及纤维化的发展有关[32-34]，同时可能会影响胰腺β细胞储备作用，进一步促进HD的发展[33]。因此，HD的发生可能与缺氧及HIFs有关。

2.6 Betatrophin激素和肠促胰岛素作用 既往Yi等[35]观察到一种名为Betatrophin的激素，其主要在肝细胞中表达，可诱导β细胞增殖并改善葡萄糖耐量。然而近年来有学者[36-38]认为，肝硬化患者的血浆Betatrophin水平显著升高，且该激素水平与肝病严重程度相关，同时也可能与IR相关，存在IR的患者Betatrophin水平显著高于无IR的患者，并且与非DM患者相比，发现DM患者的Betatrophin水平也是显著升高的[38-40]。此外，HD的发生可能与肠促胰岛素激素存在一定关联。肠促胰岛素激素，即葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)-1[41]，在维持血糖调节中起着重要作用。GLP-1是一种小肠L细胞分泌的激素，具有调节胰岛素和胰高血糖素分泌、抑制胃排空的作用。在肝硬化患者中血清二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)活性表达上调，GLP-1被DPP-4快速水解，从而降低了GLP-1的作用，引起GLP-1的失活而导致IGT、DM和肝脂肪变性[42-44]。由此可见肝硬化患者中Betatrophin水平升高和肠促胰岛素激素水平降低，导致其无法发挥正常的生理功能，继而引起IGT或DM的发生发展。

2.7 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪组织产生的细胞因子，如瘦素、脂联素、TNFα，这些细胞因子会引起全身性的影响，特别是对肝脏，导致肝脏线粒体氧化应激增加，过度的氧化应激会产生自由基，自由基又会引发炎症和细胞坏死。而组织炎症又可刺激肝星状细胞，诱导其增加胶原、结缔组织生长因子和细胞外基质的积累，促进肝纤维化形成[45-46]，导致肝脏葡萄糖及脂质代谢异常[47]，诱发HD。其中瘦素主要是通过抑制胰岛素分泌、促进肝糖原分解和糖原合成参与葡萄糖代谢。而脂联素与瘦素具有不同的代谢方式，它是一种调节性脂肪因子，可增加胰岛素敏感性，改善IR[46,48-50]，反之脂联素水平降低，胰岛素的敏感性减弱，从而加重IR[46]，最终发展为HD。另外，TNFα也是脂肪因子中研究较多的成员，在丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病患者中过度表达，它可以抑制胰岛素作用，或通过介导对胰岛素受体底物-1和-2蛋白的降解导致胰岛素信号传递减少[15]，同时参与了胰腺β细胞凋亡，引起IR而促进HD发生。

3 小结

综上所述，大量的数据和研究证明慢性肝病与DM之间存在必然联系，随着肝细胞损伤，肝病病情的反复发作、进展，患者糖代谢异常和IR得不到有效而持久的改善，DM病情亦加重，其相互影响，病症复杂，难于诊断。尽管目前针对慢性肝病和DM的诊断治疗方案已较为完善，但HD仍然是一种常常被临床医师忽视的疾病，加之HD的患病率在逐年上升，且并发症、药物禁忌证较多，预后较差，生存率低，总体诊治难度较大。因此，为进一步指导HD早期诊断及治疗，有效控制该病的发生和发展，减轻患者病痛、提高生活质量及减轻社会经济负担，临床医师掌握其发病机制及早期识别和干预至关重要。

作者贡献声明：胡晗负责撰写论文及文献收集；田彩云、张国远负责提出建议；林世德负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。