自拟健脾消癌益肾方对晚期转移性结直肠癌化疗患者肿瘤标志物及基质金属蛋白酶2水平的影响

马俊华，蔡超，张军峰

河南省鹤壁市人民医院 河南鹤壁 458030

直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，是乙状结肠与结肠交界处至齿状线之间的癌，即起源于直肠和肛管之间的癌统称为直肠癌[1]。流行病学显示，直肠癌在我国恶性肿瘤中约占60%，且呈现逐年上升的趋势，成为严重威胁我国人民生命健康的主要癌症之一，造成严重社会负担[2]。早期结肠癌患者还可以通过根治性手术，获得长期性存活，但晚期直肠癌预后较差，严重威胁患者生命，病死率极高。临床常通过化疗控制癌细胞的转移与扩散，延长患者生命。但随着患者免疫能力的不断下降，化疗、放疗尚不能达到临床预期效果[3]。中医认为直肠癌属“脏毒、锁肛痔、肠风”等范畴，多因内生湿热，热伤肠腑，毒聚成痈所致，故治疗多以温脾补肾、益气养血为主。本研究在常规化疗的基础上增加自拟健脾消癌益肾方治疗，旨在探究其对晚期转移性结直肠癌化疗患者肿瘤标志物及基质金属蛋白酶2（MMP-2）水平的影响。现报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 ①符合西医《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》中相关诊断标准[4]；②参照《中西医结合肿瘤病学》[5]中大肠癌的脾肾阳虚证诊断：神倦，身体瘦削，面色皖白，倦怠乏力，腹部冷痛，泻下清稀，舌淡苔白，脉沉无力。

1.2 纳入和排除标准 ⑴ 纳入标准：①患者及患者家属签署知情同意书，且经医院伦理委员会批准。⑵排除标准：①合并有心、肾、肺等其他脏器恶性肿瘤患者；②伴有消化功能障碍、吞咽困难患者；③患有严重精神疾病患者。

2 一般资料

选取我院2018年3月—2020年3月治疗的晚期结直肠癌患者87例进行研究，随机数字表法分为2组。对照组43例，男23例，女20例；年龄50～70岁，平均年龄（59.84±2.61）岁；病理分化程度：高分化18例，低分化25例；转移情况：骨转移10例，肺转移12例，多处转移21例。观察组44例，男22例，女22例；年龄51～67岁，平均年龄（59.99±2.47）岁；病理分化程度：高分化20例，低分化24例；转移情况：骨转移11例，肺转移13例，多处转移20例。两组患者的一般资料比较无统计学意义（P＞0.05）。

3 方法

对照组采用常规XELOX化疗：采用奥沙利铂（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093487，规 格50mg/s）静 脉 输 注130mg/m2，2h/次。第1d口服卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格0.5g*12s）治疗，1g/m2，2次/d。口服14d。每三周重复。静脉滴注鸦胆子油乳（沈阳药大雷允上药业有限责任公司，国药准字Z21020639，规格10ml*10支）30mL/次，1次/d。康艾注射液（长白山制药股份有限公司，国药准字Z20026868，规格10ml*6支）静脉滴注，60mg与5%的葡萄糖200nl混合，2次/d。观察组增加自拟健脾消癌益肾方：丁香10g，白蔻仁15g，肉桂10g，吴茱萸12 g干姜9g，党参15 g，茯苓15 g，五味子10g，补骨脂10g，白术15g，肉豆蔻 15g，甘草6 g。经我院药统房一煎制，患者每次服用200mL，每日早晚2次，1剂/d。两组均以21d为一个疗程，共治疗3个疗程。

4 观察指标

4.1 免疫因子 采取患者治疗前后1d清晨空腹静脉血，采用流式细胞仪（贝克曼CytoFLEX型）检测患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+因子水平。

4.2 肿瘤标志物 采取患者治疗前后1d清晨空腹静脉血，采用电化学发光法检测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原-724（CA724）。

4.3 血清因子 采取患者治疗前后1d静脉血，分离血清，采用酶联免疫分析法检测基质金属蛋白酶2（MMP-2）、环氧化酶-2（cox-2）水平。

5 疗效评价标准

临床疗效：参照《RECIST标准》[6]进行疗效评价：以患者治疗后病灶全部消失，并可保持4周以上为完全缓解；以治疗后最大肿瘤直径缩小30%及其以上，同时维持4周以上为部分缓解；以患者治疗后最大肿瘤直径增加20%或以上，或出现新的病灶为发展；以介于部分缓解与进展之间的肿瘤状态为稳定。显效=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%；总有效=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%。

6 统计学方法

将治疗前后的数据均导入SPSS21.0软件进行分析，计数资料（n，%）表示，χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验，P＜0.05时差异具有统计学意义。

结果

1 2组临床疗效比较

治疗后观察组显效率、总有效率均高于对照组，（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者的临床疗效比较

2 2组免疫因子比较

治疗后对照组的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均较治疗前下降，但观察组各项免疫因子水平均高于治疗前，并高于对照组，差异有统计学意义（t=36.4361，36.7688，32.6049，P均为0.0000）。见表2。

表2 2组患者的免疫因子水平比较（±s）

表2 2组患者的免疫因子水平比较（±s）

注：同组治疗前比较，△P＜0.05，与对照组比较，*P＜0.05。

组别 CD4+（%） CD3+（%） CD4+/CD8+对照组 治疗前 33.44±3.6152.36±4.331.18±0.12治疗后 27.81±2.43△ 40.85±3.18* 0.86±0.14△观察组 治疗前 33.46±3.4552.38±4.341.19±0.16治疗后 45.76±2.16*△ 63.94±2.66* 1.95±0.17*△

3 2组肿瘤标志物及血清因子水平比较

治疗后两组的CEA、CA724、MMP-2水平下降，cox-2水平升高，观察组各项水平优于对照组，差异有统计学意义（t=17.9659，26.1581，9.9699，7.8848，P均为0.0000）。见表3。

表3 2组患者的肿瘤标志物及血清因子水平比较（±s）

表3 2组患者的肿瘤标志物及血清因子水平比较（±s）

注：同组治疗前比较，△P＜0.05，与对照组比较，*P＜0.05。

组别 CEA/μg·L-1 CA724/μg·L-1 MMP-2/mg·L-1 cox-2/mg·L-1对照组 治疗前 25.74±2.3618.43±1.81277.96±50.4422.65±4.33治疗后 20.97±3.01△ 14.62±1.44△ 200.86±25.64△ 30.55±3.16△观察组 治疗前 25.79±2.3818.45±1.83278.63±50.2222.91±4.21治疗后 10.41±2.45*△ 7.63±1.01*△ 151.64±20.14*△ 35.91±3.18*△

讨论

直肠癌作为临床最常见的恶性肿瘤之一，不仅会影响患者的日常生活，降低患者生活质量，同时会增加患者家庭经济压力以及社会负担。晚期转移性直肠癌患者作为特殊的群体，临床上多采用化疗等保守治疗来延长患者生命。常规XELOX化疗包括静脉推注奥沙利铂，口服卡培他滨、静脉输注鸦胆子油乳以及康艾注射液。通过奥沙利铂对光谱体外细胞毒性与体内抗肿瘤活性作用；卡培他滨抑制肿瘤细胞分裂和干扰其RNA和蛋白质合成；鸦胆子油乳中矿物质、乙醇和大量油酸对肿瘤细胞的抑制；康艾注射液对癌细胞DNA的直接切断，增强机体免疫力等作用，有效抑制晚期转移性直肠癌患者的癌细胞转移和扩散[7]。但化疗药物杀灭肿瘤细胞的同时还会对人体正常细胞造成伤害，导致患者免疫能力差，器官功能减退，化疗效果不理想。故临床致力于寻找新的治疗方案，来辅助化疗改善晚期直肠癌患者临床症状。

中医认为直肠癌属“脏毒，肠风”的范畴，病因多以饮食不节或过食肥甘厚腻致湿热蕴蒸，或资食生冷瓜果，中阳被遏，寒湿滞肠，均致脾不健运，湿热蕴毒，毒聚成痈；病机以饮食不节，嗜食肥甘，脾气亏虚，运化无力，内生邪实、阻滞气机，湿热，湿热蕴毒下迫大肠，化生癌毒。故治疗应以温肾补脾、益气解毒、补脾益肾为主。自拟健脾消癌益肾方以丁香、白蔻仁、补骨脂为君药，以暖胃温肾，理气宽中，补气壮阳；以肉豆蔻、党参、白术、茯苓为臣药，以温中涩肠，健脾益气，败毒抗癌；佐以肉桂、吴茱萸、干姜、五味子，以补阳暖脾，理气燥湿，温中散寒；以甘草为使药，调和诸药。全方共奏健肾补脾、败毒抗癌、补中益气之功效。

T淋巴细胞亚群在机体抗肿瘤免疫反应中具有重要的调控作用。本研究中，对照组治疗后的免疫因子水平较治疗前下降，考虑可能与长期化疗对机体内免疫细胞合成的抑制，破坏细胞DNA分子干扰其蛋白质合成，控制免疫细胞因子的发展，同时晚期转移性直肠癌患者的化疗消化不尽理想，癌细胞的快速发展侵入患者各大器官组织，损伤脏腑功能，损伤免疫调节功能[8]。但在观察组治疗后，患者的免疫因子水平较治疗前升高，且高于对照组，提示在常规化疗的基础上增加自拟健脾消癌益肾方可以有效调节患者的免疫功能，改善其免疫因子水平。现代药理证明，自拟健脾消癌益肾方中丁香含有大量丁香酚，对炎性因子、肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可以特异性作用于患者大肠内，改善大肠内环境，同时促使胃肠粘膜分泌增加，保护胃肠功能[9]；方中补骨脂中含有补骨脂素以及异补骨脂素，对胃肠癌细胞具有较强活性，可以诱导肿瘤细胞生长分化，达到将恶性细胞向正常或良性细胞的逆转，有效改善患者的免疫功能，促进其免疫因子水平升高[10]。对比两组的临床疗效，观察组总有效率、显效率高于对照组，说明常规化疗联合自拟健脾消癌益肾方可以有效改善晚期转移性直肠癌患者的临床症状，可以短时间内有效控制患者癌细胞的转移，控制病情发展。通过常规化疗药物对癌细胞的有效抑制，破坏肿瘤细胞合成，控制其转向其他组织器官[11]；自拟健脾消癌益肾方的现代药理显示，方中多种药物联合可以有效破坏肿瘤细胞稳定性，抑制肿瘤细胞增殖速率，有效加快肿瘤细胞凋亡，提高患者化疗效果[12]。

肿瘤标志物是在肿瘤发展过程中分泌的特异性生化物质，其含量反应肿瘤细胞活性以及生长、增殖情况[13-14]。cox-2是由前列腺素分泌合成的，反应肿瘤细胞生长、转移，当cox-2不断升高时，表示肿瘤细胞转移越明显[15]。MMP-2是在正常细胞内以酶原形式生长繁殖因子，当炎症发生时会刺激其水平升 高[16]。本研究中，观察组治疗后患者的肿瘤标志物、血清因子水平低于对照组。说明增加自拟健脾消癌益肾方可以有效控制肿瘤细胞增殖。现代药理证明自拟健脾消癌益肾方中白术具有显著的抗癌作用，可以通过对肿瘤细胞DNA的破坏，诱导细胞凋亡，进而控制患者病情发展[17]；党参可以增强患者机体免疫力，改善免疫调节功能[18]；吴茱萸可以通过抑制血管生成，减低肿瘤细胞对循环系统的侵入，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭[19]；此外，方中干姜具有清热解毒的作用，可以抑制胃肠内病菌的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，进而有效控制肿瘤细胞的生殖和发展[20]。

综上，常规化疗联合自拟健脾消癌益肾方可以有效改善晚期转移性直肠癌患者的临床症状，通过提高化疗效果控制肿瘤细胞的转移和增殖，促进免疫细胞功能改善。本研究实验还存有纳入病理少、研究时间短等局限性问题，还需后期大量研究实验证明。