进展期胃癌根治术中保留大网膜的研究回顾与展望

吴阿豪，李正荣

(南昌大学第一附属医院普外科，南昌 330006)

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球约109万例新发胃癌病例和77万例胃癌死亡病例，发病率位居第五位，病死率位居第四位。2020年我国约有48万例胃癌新发病例和37万例死亡病例，发病率和病死率均位居第三位[1]。大网膜是胃癌转移和复发的主要部位，尽管大网膜中的免疫细胞对癌细胞具有一定的细胞毒作用，却不能完全消除种植到大网膜中的癌细胞。标准的胃癌根治术包括肿瘤病灶的切除、淋巴结的清扫及大网膜的切除[2]。第5版日本《胃癌治疗指南》[3]提出，对于T1/T2肿瘤可保留距胃网膜左、右动脉3 cm以远的大网膜，对于T3或更深的肿瘤是否保留大网膜未见明确说明。有研究[4-5]显示，早期胃癌的保留大网膜根治术其手术时间、术中出血量、术后并发症均少于大网膜切除术，无复发生存率比较二者无明显差异。随着日本Ⅲ期随机对照实验(JCOG1001)证实进展期胃癌全网膜切除未带来生存获益[6]，越来越多的研究者对进展期胃癌大网膜切除的效果产生质疑，而进展期胃癌大网膜切除的生存获益仍未明确。本文通过回顾国内外进展期胃癌保留大网膜的相关文献，对大网膜的功能、进展期胃癌保留大网膜的现状与前景进行综述。

1 胃癌根治术的手术方式

胃癌根治术的手术方式包括开放手术、腹腔镜手术、机器人手术，腹腔镜手术是现阶段最主要的手术方式。腹腔镜手术是早期胃癌的常规手术方式，腹腔镜手术与开放手术相比，在出血量、住院时间、术后疼痛方面具有明显优势，且二者长期生存无明显差异[7-9]。回顾性研究结果显示，进展期胃癌的腹腔镜与开放手术具有同等疗效[10]。KLASS-02[11]、CLASS-01[12]研究结果显示，腹腔镜远端胃癌根治术与开放手术在长期生存方面无明显差异；日本的JLSSG0901[13]研究结果仍在长期随访中。进展期腹腔镜全胃切除的随机对照研究患者仍在招募中[14]。机器人胃癌根治术的安全性和可行性，主要以回顾性研究为主，缺乏大样本、多中心的的随机对照研究[15-16]。黄昌明团队[17]开展的第一项机器人辅助远端胃癌根治术的单中心前瞻性随机对照研究，其短期结果显示，与腹腔镜手术相比，机器人手术在术后发病率、淋巴结清扫数量更具有优势，但费用明显高于腹腔镜组，长期生存结果仍在随访中。

2 大网膜的抗炎及促癌作用

2.1 大网膜的抗炎作用

大网膜是连于胃大弯与横结肠之间的腹膜结构，形似围裙覆盖于空、回肠和横结肠前方，并且由四层腹膜构成，前两层由胃和十二指肠上部的前、后两层腹膜向下延伸而形成，降至脐平面稍下方，前两层向后返折向上，形成大网膜的后两层，连于横结肠并叠合成横结肠系膜，贴于腹后壁[18]。

大网膜由脂肪细胞、内皮细胞、基质细胞和血管发达的免疫细胞聚集体组成，其包含的大量乳斑是类似于棉花的致密小体，现已被证明它是独特的次级淋巴器官[19]，形态呈圆形或椭圆形，大小41.6～395.1 μm[20]，且会随着腹腔炎症刺激的增加而增大，变得肉眼可见[21]。乳斑主要是巨噬细胞和淋巴细胞，在显微镜下显示其包含一个肾小球状的毛细血管网络，使腹腔血流、周围的网膜组织之间能够进行体液交换[22]。乳斑是大网膜的工作单位，主要功能是清除腹腔中的各种异物颗粒，包括细菌和肿瘤细胞[23]。HAGIWARA等[24]用溴脱氧尿嘧啶核苷酸标记的p388白血病细胞进行腹腔注射，用来测定乳斑在各组织中的分布，结果显示乳斑主要分布于大网膜中，其他依次为肠系膜、后腹膜、胃、肠、前腹壁等。当机体存在异物或损伤时，大网膜血流增加，乳斑增大，乳斑中的免疫细胞表达干细胞标志物、炎症因子及止血和趋化物质，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子；这些激活的免疫细胞聚集在损伤部位，促进腹腔内炎症细胞的募集，从而加速组织修复和再生[25-26]。在延迟反应期间，巨噬细胞通过乳斑肾小球状的毛细血管网络进入腹腔以限制炎症扩散[27]。AGALAR等[28]在大鼠模型实验中，切除大网膜后导致正常腹水中的巨噬细胞显著减少，淋巴细胞显著增加，从而降低腹腔内的免疫力。

2.2 大网膜的促癌作用

大网膜乳斑对腹腔脱落癌细胞具有细胞毒作用，表现出抗肿瘤作用；另一方面，大网膜乳斑却成为癌症干细胞的天然过滤器[29-30]。对于脱落种植癌细胞的细胞毒作用，大网膜是有益的；但乳斑中的免疫细胞不能彻底清除癌细胞，给癌细胞提供增殖、侵袭的机会[31-32]。DUNN等[33]将腹腔脱落癌细胞与大网膜乳斑之间的相互作用分为3个阶段：第一阶段，双方相互影响，脱落癌细胞为侵袭乳斑进行准备；第二阶段，乳斑中的免疫细胞随着乳斑的增大而增加，巨噬细胞的细胞毒作用使种植癌细胞数量降到最低，但未被消灭的癌症干细胞仍具有增殖分化的潜能；第三阶段，癌症干细胞增殖分化最终形成微转移灶，而乳斑的结构被破坏，在微转移灶内留下零星的免疫细胞。总体而言，大网膜乳斑中的免疫细胞不能阻止癌细胞的生长和扩散。

脱落癌细胞和原发病灶的直接侵袭优先在大网膜乳斑种植和转移，动物的癌细胞在腹膜扩散的早期阶段优先聚集在大网膜的乳斑中。OOSTERLING等[34]在大鼠模型中验证了癌细胞优先在大网膜中聚集的假说。将结肠癌细胞注入大鼠腹腔模拟微小残留病变灶，注射后4 h，癌细胞最先出现在大网膜的乳斑中；与保留大网膜相比，切除大网膜的大鼠腹腔内癌细胞的生长明显下降，而大网膜之外的其他部位肿瘤生长是相似的。癌细胞优先大网膜种植和转移的原因：1)胃、结肠与大网膜的位置相邻，大网膜的重力作用使癌细胞更容易发生植入性转移；2)癌细胞通过正常腹水的运输种植到大网膜上[35]；3)大网膜乳斑中的免疫细胞不能阻止癌细胞的生长，相反，大网膜的间质、间皮细胞、免疫细胞分泌的促炎细胞因子是有助于促进腹膜转移的炎症环境[36]；4)乳斑周围大量的脂肪细胞通过提供脂质来满足癌细胞的能量需求，从而促进附着的癌细胞的生长[37]。

关于大网膜转移体外研究中的癌细胞主要来源于结肠、卵巢，针对胃癌细胞大网膜种植和转移的研究较少，KERSY等[38-39]指出，大网膜脂肪细胞在游离胃癌细胞种植和大网膜转移起着重要作用。可见大网膜乳斑和脂肪细胞共同介导着腹膜转移的发生。

3 保留大网膜在进展期胃癌根治术中的争议

人体的网膜由三部分组成，第一部分为靠近胃大弯的网膜，包括胃网膜左、右血管和淋巴结；第二部分是与第一部分邻近的横结肠上方的网膜，里面充满了脂肪组织、血管、淋巴管，第二部分常称之为大网膜；第三部分为覆盖网膜囊的膜。理论上切除术中应将这三部分网膜全部切除[40]。

3.1 保留大网膜术

研究者对大网膜的保留争论不断。一项关于胃癌大网膜转移发生率的多中心前瞻性研究[41](OMEGA实验)，纳入100例全胃、次全胃切除的患者，结果显示大网膜转移5例(5%)。这5例患者均为肿瘤晚期，均存在近端切缘或远端切缘阳性，其中3例存在远处转移。该作者认为，在可切除的胃癌中，大网膜转移发生率低，且转移与疾病的进展和非根治性特征有关，故根治性胃切除术中部分的大网膜切除可以省略。具有大网膜转移的患者，切除大网膜亦不能带来生存获益，因为那些具有大网膜转移的患者同时存在不能根治切除的情况。第5版日本《胃癌治疗指南》[3]指出，对于存在肝转移、腹膜转移、腹主动脉周围淋巴结转移的IV期胃癌患者，仅推荐行姑息性手术，以解决出血、狭窄梗阻等问题。BARCHI等[42]得出相似的结论：他们回顾性收集284例行全胃、次全胃切除的胃癌患者的资料，其中大网膜转移5例(1.8%)均为晚期肿瘤，故认为胃癌根治术中大网膜转移发生率低，小于5.25 cm、术后pT1-2的肿瘤可避免大网膜的切除。

TOKUNAGA等[43]进行一项关于胃癌根治术保留网膜囊的多中心、前瞻性、Ⅲ期随机对照研究(JCOG1001实验)，该研究纳入1204例患者，随机分为全网膜切除术组和仅行大网膜切除术组，仅行大网膜切除术组胰漏发生率2.5%，全网膜切除术组胰漏发生率4.8%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05);5年总生存率(长期生存)比较差异无统计学意义(P>0.05)。全网膜切除术组腹膜复发63例，仅行大网膜切除术组腹膜复发56例，可见全网膜切除并未改善腹膜复发的发生率，反而增加了手术时间、出血量、胰漏发生率。Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治术后口服S-1单一疗法已被确立，并已成为指南中推荐的治疗疗法[44-45]，提示进展期胃癌根治术后的微转移灶可以通过全身化疗而不是手术干预来消除。

3.2 切除大网膜术

支持切除大网膜的研究，主要以既往的基础研究为主，而临床方面的研究却较少。关于切除大网膜在胃癌根治术中的肿瘤学价值，HAVERKAMP等[46]进行的一项回顾性研究发现50例胃癌根治术患者中，4例大网膜癌细胞沉积，1例大网膜淋巴结阳性，胃癌大网膜转移率为10%，提示胃癌根治术应常规切除大网膜。笔者认为，该研究存在一定的局限性：1)该研究收集的患者例数少，大网膜转移患者的术后病理分期研究中未说明，患者是否达到了根治切除，若未根治切除，大网膜切除只是单纯的增加了患者的手术风险；2)4例有大网膜肿瘤沉积的患者，均在1年内发展为腹膜癌，大网膜切除是否带来了生存获益，缺乏保留大网膜的对照研究。

在支持保留大网膜的临床研究与建议切除大网膜的临床研究中，主要以支持保留大网膜的临床研究居多。

4 进展期胃癌根治术中保留大网膜的临床应用

4.1 保留大网膜的近期疗效

既往的回顾性研究，无不例外地显示保留大网膜的优势。HONDA等[47]的一项回顾性研究显示，对于pT2-4的进展期胃癌，其中不乏包括T4b的肿瘤，保留大网膜组(omentum-preserved group，OPG)手术时间更短、出血量更少(P<0.05)，虽然术后并发症两组无统计学差异，但OPG并发症发生率低于切除大网膜组(omentum-resected group，ORG)。不同的是，一项关于cT3-4胃癌的多中心队列研究[48]显示，OPG术后并发症却明显少于ORG，差异具有统计学意义(P<0.05)。其中OPGⅢ级及以上并发症较ORG少，腹腔脓肿、粘连性肠梗阻的并发症少于ORG；二者在手术时间方面无明显差异。SAKIMURA等[49]的倾向性匹配评分研究显示,OPG与ORG术后并发症无明显差异，造成这种结果的可能原因是术前判断为cT3-4的胃癌患者术后病理为pT1-2,该部分患者占30%，这在一定程度上影响术后资料的判断。最新的一项cT3-4胃癌的倾向性匹配评分研究[50]显示，OPG具有术中出血量量更少，手术时间更短的优势，两组间术后并发症的发病率无明显差异。提示大网膜切除比大网膜保留要求更高，解剖范围广，手术时间、出血风险高；特别是超重患者大网膜体积较大更难以操作，微创手术时操作笨重的大网膜更具有挑战性；而保留大网膜可以克服大网膜切除的技术困难，减少术后并发症。

在这些研究中，一致性的结论是保留大网膜的进展期胃癌根治术出血量更少，在术后并发症、手术时间方面各研究结果略有不同，但均表现为保留大网膜手术组的术后并发症、出血量少于或不劣于大网膜切除手术组。造成这种结果的原因可能是在手术方式中，开放性与腹腔镜手术所占比例不同。由于腹腔镜手术大网膜的切除比开放性手术技术难度大，所需时间要更长；腔镜手术的微创优势，术后并发症可能会更少。为了消除手术方式带来的偏移，KIM等[51]在腹腔镜进展期胃癌根治术中，比较大网膜部分切除和大网膜全切除的结果，该研究纳入的患者均为pT2-3胃癌，大网膜的部分切除是切除距胃网膜左、右血管弓4～5 cm处以内的大网膜，大网膜的保留是切除距胃网膜左右血管弓3 cm处以内的大网膜。研究结果显示，大网膜部分切除组(POG)的手术时间明显短于大网膜全切除术组(TOG),而对出血量和术后并发症两者之间的关系未作说明。该研究的局限之处在于只对pT2-3胃癌进行分析，得出的结论不能推广至pT4胃癌患者。在显示出腹腔镜大网膜部分切除的优势后，OLMI等[52]进一步研究了腹腔镜胃癌根治术保留大网膜的安全性和可行性。保留大网膜的腹腔镜胃癌根治术平均手术时间2.4 h，术后Ⅲ级及以上发病率7.9%，研究中138例腹腔镜胃癌根治术患者中有38例早期胃癌患者，故无论是早期胃癌还是进展期胃癌，腹腔镜保留大网膜的手术安全可行。

一项始于2011年4月的进展期胃癌保留大网膜的胃癌根治术的Ⅱ期随机对照研究[53]，于2018年10月完成入组，该研究纳入了251例组织学证实的cT2-4a,N0-2,M0的胃腺癌患者，短期结果已在近期公布；由于当时进展期胃癌的腹腔镜根治手术的安全性和可行性缺乏多中心的随机对照研究，为了消除手术方式带来的偏移，所有进展期胃癌患者均采用开放手术的方式。近期MURAKAMI等[40]的研究结果显示OPG手术时间明显更短(平均减少20 min)，出血量更少(平均减少50 mL)，该随机对照研究的假设是保留大网膜可以降低手术风险，但两组总体并发症发病率相似，未达到预期的结果。

4.2 保留大网膜的远期疗效

在进展期胃癌中，保留大网膜的胃癌根治术的长期预后不劣于大网膜切除的胃癌根治术。HONDA等[47]认为，OPG与ORG两者在3年无复发生存率、5年总体生存率上无明显差别；另外，研究者还将病理为pT3、pT4的两类胃癌患者分别进行COX回归分析，结果pT3、pT4胃癌分别在OPG与ORG预后生存方面均无明显差异(P<0.05)。两组主要的复发部位均为腹膜，其次为肝脏，可见大网膜切除并不能降低腹膜转移的发生率。RI等[48]通过倾向性匹配评分后，每组收集了263例进展期胃癌患者，在总体生存率、肿瘤复发方面亦无明显差异。相比较文献[47]，该研究纳入的样本量更大，经过倾向性匹配评分后结果更具有说服力。最近两项保留大网膜的研究也得出了相同得结论，其中一项研究中OPG 5年无复发生存率为73.8%，高于ORG的66.1%，但差异无统计学意义[50];另一项研究[49]认为，当胃癌细胞在大网膜上种植转移时，就不会仅局限于胃、胃周围淋巴结、大网膜，而是会扩散到无法切除的脏器上。OMEGA实验结果支持这一理论[41]。

上述关于保留大网膜的研究中，每项基本包含腔镜和开放两种术式，KIM等[51]首次进行进展期胃癌腹腔镜大网膜部分切除的胃癌根治手术，收集pT2-3的进展期胃癌患者，未包括pT4胃癌，在无复发生存率、肿瘤复发率方面无明显差异。该作者认为，对于无浆膜侵犯的进展期胃癌腹腔镜胃切除术，大网膜部分切除可能是一种安全的手术方式，与早期胃癌的研究相似。随后，OLMI等[52]发布了进展期胃癌保留大网膜的腹腔镜胃癌根治术的研究结果，该研究未对保留大网膜的根治术与切除大网膜的根治术进行分组，来比较二者的总体生存率、无复发生存率。然而在以大网膜有无切除为自变量时，COX回归分析显示保留大网膜胃癌患者的复发率低于大网膜切除的患者，差异具有统计学意义(P=0.002)。关于进展期胃癌腹腔镜保留大网膜与切除大网膜对比的回顾性研究及随机对照研究尚未见报道。

5 展望

近几年在进展期胃癌根治术保留大网膜的研究中，虽然各项研究在手术时间、出血量、术后并发症、5年总体生存率、3年无复发生存率、肿瘤复发等方面存在差异，但总的趋势是，各项研究保留大网膜的进展期胃癌根治术的近期结果和长期生存均不劣于大网膜切除术。关于进展期胃癌保留大网膜的根治术Ⅱ期临床随机对照研究于2018年10完成入组，短期结果已于2021年1月公布[40]，相信长期生存分析结果不久将公布。该Ⅱ期随机对照研究手术方式均为开放手术，关于腹腔镜进展期胃癌保留大网膜根治性手术的优劣性仍需要大量回顾性研究和随机对照研究来验证。目前，日本正在进行有关于进展期胃癌患者保留大网膜的随机对照Ⅲ期临床研究[54](JCOG1711实验)。该研究的主要终点是无复发生存率，次要终点是总体生存率、术中出血量、手术时间和不良时间；纳入标准为cT3-4,N0-3,M0可行胃癌根治术的腺癌患者。计划纳入1050例患者，预计6.5年内完成患者招募，招募完成后随访3年。相信在不久的将来，该研究的预期结果可能会确认进展期胃癌根治术保留大网膜为新的指南。