星形胶质细胞上调基因1在骨肉瘤侵袭转移中作用的研究进展

杨 轩，李志强，罗志文，刘家明

(南昌大学a.第一附属医院骨科；b.医学部2018级；c.脊柱脊髓研究所，南昌 330006)

星形胶质细胞上调基因1(AEG-1)也被称为转移黏连蛋白，在经HIV-1感染后的人胎儿星形胶质细胞中被首次发现[1]。迄今为止，多项研究[2-7]表明，AEG-1高表达于胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌等多种恶性肿瘤。骨肉瘤是一种多发生于儿童和青少年的原发性恶性骨肿瘤，具有向肺组织转移的高度恶化倾向。有研究[7]发现，AEG-1在骨肉瘤中过表达并促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭。本文就AEG-1调控骨肉瘤的侵袭、转移机制进行综述，以期为骨肉瘤的分子机制研究提供参考。

1 AEG-1调控骨肉瘤侵袭转移的分子机制

1.1 AEG-1通过MMP-2途径调控骨肉瘤的侵袭

AEG-1在骨肉瘤组织中呈过表达，其介导骨肉瘤细胞的侵袭、转移可能是通过上调基质金属蛋白酶2(MMP-2)实现的。MMP是一类需要钙、锌等金属离子作为辅助因子的酶，能降解细胞外基质中各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障。MMP-2影响多种恶性肿瘤的侵袭、转移，例如肝癌、胃癌、结直肠癌等等[8-10]。有研究[11-12]发现，AEG-1过表达于骨肉瘤细胞株U-2 OS和MG63；AEG-1转染可导致骨肉瘤细胞中MMP-2蛋白水平升高，相反AEG-1 siRNA感染骨肉瘤细胞后MMP-2表达降低，提示在骨肉瘤细胞中AEG-1可能调节MMP-2的表达。而且，有研究[13]发现，MMP-2的表达受转录因子AP-1、NF-κB和Sp-1的调控，而AEG-1可以激活NF-κB并调节Sp-1的表达。此外，有研究[12-14]发现，AEG-1可调节骨肉瘤细胞株中EFEMP1的表达，而EFEMP1对MMP-2的表达起调控作用，再次提示AEG-1对MMP-2的表达起调控作用。因此，AEG-1至少部分通过MMP-2调节骨肉瘤的侵袭，但AEG-1和EFEMP-1对MMP-2的具体调节机制尚不清楚，还需进一步研究。

1.2 AEG-1介导microRNA调控骨肉瘤的增殖和侵袭

多种microRNA与骨肉瘤的发生、发展密切相关，如microRNA-506[15]、microRNA-342-3p[16]、micro-RNA-448[17]、microRNA-136[18]、microRNA-22[19]过表达均可抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭。

有研究[15]报道，microRNA-506的过表达在体外可抑制骨肉瘤细胞的增殖,诱导其凋亡；在体内可抑制肿瘤的形成。AEG-1被证实是microRNA-506下游的直接靶标，microRNA-506的过表达可导致AEG-1的下调，进而抑制Wnt/β-catenin信号，且抑制细胞的增殖并诱导细胞凋亡[15]。使用β-catenin siRNA或抑制剂CGP049090抑制Wnt/β-catenin信号通路可显著减弱骨肉瘤MG63细胞的活力并诱发其凋亡[20-22]。过表达也会显著抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭[17-18]。通过生物信息学分析，microRNA-342-3p、microRNA-448可以抑制AEG-1的表达，并进一步阻碍Wnt和NF-κB信号通路，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖，侵袭和转移[16-17]。因此，作为靶基因，AEG-1在microRNA调控骨肉瘤中的重要作用也为骨肉瘤的治疗提供了一个新目标。

1.3 AEG-1调控EMT介导骨肉瘤细胞的转移

在骨肉瘤中，AEG-1可以调节骨肉瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)，从而促进其转移。有研究[23-25]发现，与无转移的骨肉瘤组织相比，在伴有转移的骨肉瘤组织中AEG-1呈过度表达，且特定的间质标志物(波形蛋白和N-cadherin)表达显著升高，而经典的上皮标志物E-cadherin表达更低。同时，在有转移骨肉瘤组织中，AEG-1的过度表达可以激活ERK1/2、AKT和NF-κB信号通路。而在非转移骨肉瘤组织中，ERK1/2、AKT和NF-κB信号通路接近失活。提示AEG-1通过EMT介导骨肉瘤的转移可能正是通过激活了p-ERK1/2、p-AKT和NF-κB等信号通路，而敲低AEG-1后，体外骨肉瘤细胞的转移被抑制。

1.4 ET-1/ETAR信号通过AEG-1介导骨肉瘤细胞的侵袭

内皮素(ET-1)主要来源于血管内皮细胞，具有强大的血管收缩作用，是血管内皮细胞的分子标志物。ET-1在多种恶性肿瘤中表达，并通过内皮素A受体(ETAR)促进肿瘤细胞的增殖和存活。有研究[26]显示，阻断ETAR可抑制骨肉瘤细胞的侵袭。

AEG-1在骨肉瘤细胞中以PI3K依赖的方式在转录水平上调节ET-1的表达。有研究[27]发现，核β-catenin信号以PI3K依赖的方式调节前列腺癌细胞中的ET-1转录，但在骨肉瘤中AEG-1是否通过核β-catenin信号传导调节ET-1表达还未被证实。在体外侵袭试验[28]中发现，在PI3K下游的ET-1/ETAR信号介导AEG-1促进骨肉瘤细胞的侵袭。在利用顺铂(一种凋亡诱导化疗剂)处理的骨肉瘤细胞中，AEG-1的敲低显著增加了细胞的凋亡，但经外源性ET-1处理后被逆转。而ET-1的逆转作用可以被BQ123(ETAR拮抗剂)完全阻断，部分被LY294002(PI3K抑制剂)阻断。因此，AEG-1部分但显著地通过ET-1/ETAR促进骨肉瘤细胞在顺铂作用下的存活。

2 展望

AEG-1在骨肉瘤的增殖、侵袭及转移中发挥重要作用[29]。AEG-1可通过基质金属蛋白-2、microRNA、上皮-间质转化和内皮素/内皮素A受体调控骨肉瘤细胞的增殖，侵袭和转移。但目前，对于AEG-1介导各信号分子的调节通路具体分子机制尚未明确。随着对AEG-1更深入的研究，可能为骨肉瘤的治疗提供一个新的靶点。