脑白质高信号与自发性脑出血

史晓英，何洪真，郭 星，吕佩源

(1.河北医科大学 研究生学院，河北 石家庄 050017; 2.河北北方学院 研究生学院，河北 张家口 075000; 3.河北省人民医院 神经内科，河北 石家庄 050051)

脑白质高信号(white matter hyperintensity, WMH)又称脑白质疏松，指影像学上病变范围大小不一的脑白质异常信号，其MRI表现为T1WI序列为等信号或稍低信号，T2WI及FLAIR序列呈高信号[1]。目前WMH的发病机制尚不清楚，可能机制包括慢性低灌注、血脑屏障通透性增加、血管内皮功能障碍、炎症反应等[2]。自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是指非外伤引起的颅内大小动静脉和毛细血管自发性破裂所致的脑实质内出血，具有病情凶险、发病率高、致残率高等特点[3]。sICH的发生风险及预后走向与年龄、抗血小板药物、抗凝剂使用、血肿位置及大小、血肿扩张(hematoma expansion, HE)、基线格拉斯哥昏迷评分和脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)的存在和程度等多因素相关[4]。近年来WMH、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)等脑小血管病影像学标记物被认为与sICH的发生及预后有关[5]。CMBs被认为是sICH的一种亚临床表现，可高度预示sICH的发生，目前已证实CMBs的数目及分布特征与sICH的发生及复发密切相关；而WMH与sICH的关系尽管很早就受到重视，相关研究较多但争议较大。本文通过对WMH与各型原发性sICH、静脉溶栓(intravenous thrombolysis, IVT)、血管内治疗(endovascular treatment, EVT)及口服抗凝药物继发的sICH之间的最新相关研究进展进行总结，探索其可能的病理机制，为sICH的预防及预后改善提供新思路。

1 WMH与sICH

1.1WMH与各型原发性sICH 流行病学显示， 40%～50%的sICH患者存在WMH，大多数为中至重度WMH[6-7]。一项1 731例老年人参与的队列研究显示，深部WMH与高血压引起的sICH发生风险相关，而侧脑室旁WMH则与缺血性卒中和梗死后出血转化均相关，但与梗死后出血转化的相关性是前者的2倍[8]。可见WMH严重者，发生脑实质出血的风险高。此外，脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)的影像学显示增加的WMH体积可以预测CAA复发的风险[9]。CMBs与WMH均是CSVD的特征性影像表现，常常共存；两者的相关性已在不同的人群中进行了调查。研究发现，在健康老年人群中，CMBs的发生和严重程度与WMH显著相关，这种关联不受任何脑血管危险因素的影响，而是与衰老过程相关，这说明两者存在共同潜在的病理机制[10]。研究发现[11]，年龄和高血压是WMH最重要的危险因素，控制血压可降低脑白质病变发生的风险。这表明高血压可能参与了脑白质病变增加各型sICH发生风险的过程。预后方面，WMH的严重程度是sICH较差的短期和长期预后的独立预测因素，包括疾病早期病死率的增加[12]。一项对4 948例患者综合9项研究的荟萃分析结果显示，脑白质病变与sICH患者较差的功能预后和较高的病死率显著相关[13]。研究发现WMH的位置分布与sICH患者的病程预后亦相关[14]。然而，Lioutas等[15]研究111例sICH患者的WMH与功能预后之间没有明显的关联。这可能与研究设计、平均血肿体积、评估方法不同有关。因此，急性期对sICH患者行MRI检查可以评估预后。

1.2WMH与IVT sICH是溶栓最严重的并发症之一，有症状的sICH与溶栓后不良结局相关。 据报道，sICH最常发生在IVT开始后的最初几个小时内。研究显示，WMH会增加急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)IVT后继发sICH的风险。一项系统评价表明AIS静脉或动脉内溶栓治疗后，WMH的存在和严重程度始终与sICH风险增加和功能预后不良相关[1]，但该结果存在争议。Chen等[16]研究还发现，IVT后远端sICH发生率的增加与WMH范围的扩大有关，这提示WMH患者存在潜在的全脑血管损伤，大脑WMH区域小血管脆性增加, 易发生血管破裂和出血。此外，WMH还与血小板的高活化和高凝性有关，这能够降低溶栓后组织灌注，导致梗死灶的出血转化增加。还有研究[17]表明，WMH的位置与AIS患者IVT的疗效密切相关。与脑室旁WMH患者相比，深部WMH患者IVT后发生早期神经功能恶化和出血转化的风险更高。然而一项基于亚洲人群的研究[18]发现，WMH的存在并不会增加IVT后症状性出血的风险，但与卒中后3个月时较差的功能预后相关。临床上，对于AIS患者，关注WMH的变化可预测IVT后的结局。

1.3WMH与EVT WMH与AIS后血管内治疗的预后相关。一项回顾性研究发现，中重度WMH与使用MERCI设备血栓切除术后发生实质性血肿的风险增加和临床预后不良有关[19]。一项前瞻性队列研究[20]显示，术前中到重度WMH与EVT术后的患者功能预后更差有关，但在手术成功率和颅内出血方面没有显著差异。Boulouis等[9]在一项多中心研究中发现WMH严重程度与机械血栓切除术后sICH发生率无关。此外，一项单中心研究显示，在使用支架的机械血栓切除术后，WMH的严重程度并没有显著增加sICH或死亡的概率，WMH负荷与手术预后之间没有显著的相关性[21]。这些发现可能说明了在高WMH负荷患者中使用现代血栓切除装置更加安全。与IVT相比，EVT相关研究的sICH并发症发生率与WMH关联不强可能是微血管由于潜在白质病变的损伤容易泄漏, 而更容易受到全身溶栓的溶解作用的影响，而对EVT耐受性稍强。目前IVT或EVT术后患者WMH与急性脑梗死出血性转化确切的机制尚不清楚，可能是由于WMH引起内皮功能障碍和血脑屏障破坏，使血管再通后再灌注引起的血液外渗和出血并发症更易发生。

1.4WMH与口服抗凝药物相关的sICH WMH在应用抗凝药物导致的sICH中亦具有重要预测作用。研究显示，WMH是口服华法林继发颅内出血的危险因素[22]。一项多中心前瞻性观察研究显示伴有CMBs和中重度WMH的口服抗凝剂患者远期发生sICH的风险增加[23]。但目前尚不能将WMH作为IVT、EVT或抗凝的禁忌证，仍需进行大样本量的前瞻性试验来证实[24]。有研究结果表明，对脑白质疏松症患者进行溶栓治疗仍然是有益的[25]。由于WMH增加sICH的风险并不能抵消这种治疗带来的总体益处，所以WMH的程度目前尚不能影响临床决策。

2 WMH影响sICH患者预后的可能机制

2.1WMH与HE的关系 HE是决定sICH患者预后的重要因素[4]。sICH患者血肿体积增加可能是多因素的，包括脑白质减少、血脑屏障通透性增加、血管壁完整性下降等。而WMH可能是HE的重要危险因素，但目前研究结果不一致。一项回顾性研究(n=35)支持了WML增加HE风险的假设，该研究表明，随着WMH严重程度的增加，发生HE的风险有增加的趋势。这可能与WMH相关的小血管硬化、内皮细胞功能障碍、海绵样结构改变，脑组织密度降低，结构完整性被破坏有关[26]。另一项回顾性研究发现WMH的进展与sICH体积增加相关，提示脑白质损伤可预测sICH体积[27]。然而，一项基于头颅CT的研究发现WMH与初始出血量、血肿或血肿破入脑室无关，WMH与sICH预后较差之间的关系不是由血肿生长介导的，但HE与卒中后不良结局独立相关[28]。此外, 两项临床队列研究显示WML并不会增加急性期血肿扩大的风险，但与sICH患者在卒中后180天内出现较差的功能预后相关[4]。可见，WMH与HE之间的联系尚需进一步研究。

2.2WMH与IVH的关系 IVH是由脑室破裂出血引起的，是sICH预后的重要预测因素，可使病死率增加80%[29]。目前只有少数研究调查了sICH患者中WMH和IVH的相关性。一项对韩国的全国性队列研究发现，sICH患者CT扫描中WMH的严重程度与IVH的发生有关。但该研究评估两者关系时并没有控制血肿位置[30]。一项对3 023例sICH患者的研究表明：在控制sICH的位置后，中重度的WMH是sICH患者发生IVH的危险因素。即使是在离脑室较远的脑叶出血中，WMH越严重，发生脑室破裂的风险也会增加[29]。我们推测这可能与脑白质病变的不同过程包括内皮损伤、血脑屏障通透性异常和神经血管单位受损等导致脑组织对出血的抵抗力降低，同时较大的白质病变可削弱脑室壁，从而导致脑室破裂。最近一项研究发现，WMH的严重程度与IVH发病风险的增加呈剂量依赖关系，但与IVH严重程度无关[31]。然而一项使用安慰剂组对比进行急性出血性中风试验的研究发现，sICH患者的WMH与不良预后有关，但与脑室扩张无关[28]，但该项研究的样本量(n=262)较少。因此，WMH与IVH的关系尚需进一步探讨。

WMH对sICH产生不良影响的机制是多种多样的。严重的WMH反映了大脑对出血损伤的脆弱性。WMH潜在的微血管病变与脑萎缩、大脑可塑性下降、大脑半球间和半球内大脑网络连接性丧失直接相关。同时WMH与认知能力下降、痴呆、抑郁等继发现象均密切相关[1]，所有这些因素协同作用，不利于sICH后的恢复潜能。

3 WMH及其相关sICH的预防

首先临床上针对已知的血管危险因素如血压、血糖、血脂等，进行积极控制后，可减少WMH的进展及sICH的发生[32]。对于合并有中重度WMH、高出血风险的的AIS患者，可通过定量测量WMH体积、使用Fazekas量表评分、判定WMH位置等评估其严重程度来推测患者可能存在的出血风险，通过严格把握溶栓、取栓适应证，使用低剂量组织纤溶酶原激活剂(tPA)[1]，在高WMH负荷患者中使用现代血栓切除装置，口服抗凝药物者严格控制血压和国际标准化比值[23]等措施积极预防sICH的发生，从而改善患者的预后。

WMH与各型sICH的发生风险及预后不良密切相关，其具体机制尚未完全明确。WMH不仅可增加高血压性sICH、CAA及CMBs等的出血风险，同时也增加了AIS患者IVT、EVT术后及长期口服抗凝药物的患者继发sICH的风险。WMH对于sICH的预警和预后判断价值越来越受到临床重视，但根据目前指南，先前存在的WMH还不能作为AIS患者IVT或EVT的禁忌，也不能作为使用抗凝药物的禁忌。未来还需要大型的前瞻性试验进行验证。临床上对WMH进行早期预防和干预可能会降低未来sICH的发生风险，改善功能预后。