游离脂肪酸、脂代谢相关因子与2型糖尿病肾病关系研究

白桂荣，李翠琴，谢晓敏，贺艳婷，梁志军

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)患者最常见及最严重的慢性微血管并发症[1]。DN患者常出现慢性渐近性肾小动脉硬化、血管内皮功能异常、肾小球异常高滤过等病理改变，早期尿常规、肾功能可表现为正常水平，但随着病情继续进展，大部分患者逐渐出现肾功能损伤、微量甚至大量蛋白尿，最终进展为终末期肾功能衰竭，严重危及患者生命。因此，早期诊断糖尿病肾病并对患者进行干预，就显得尤为重要。研究发现脂质代谢异常与肥胖、脂肪肝、代谢综合征等疾病密切相关，但其与DN的关系研究较少。因此，本研究观察游离脂肪酸(FFA)及脂代谢相关因子脂联素(APN)[2]、视黄醇结合蛋白-4(RBP4)[3]与糖尿病肾病的关系，现报告如下。

1资料与方法

1.1 一般资料：选取2019年2月-2019年12月我院收治的56例2型糖尿病患者以及同期健康体检者31例。根据2014年美国糖尿病学会(ADA)关于糖尿病的诊断以及尿蛋白与尿微量蛋白的分析结果，将上述病例分为以下3组：单纯糖尿病组30例、糖尿病肾病组26例、正常对照组31例。排除标准：①泌尿系感染；②肾病综合征；③肾动脉狭窄；④肝功能异常；⑤心血管疾病；⑥引起尿蛋白增加的其它疾病。

1.2 标本采集：使用统一设计的表格进行病史调查，并进行一般体格检查。次日晨起分别抽取研究对象空腹状态下静脉血并加入待测试管备查，连续尿液标本送检。

1.3 观察指标：①比较3组患者身高、体重、体质指数(BMI)、血压等一般资料。②各组FFA、脂代谢相关因子(APN、RBP4)水平比较。采用酶法检测FFA、APN，免疫比浊法检测RBP4，采用全自动生化分析仪(Beckman coulter AU5400，日本，Olympus公司)检测血脂、血肌酐(Scr)等指标。③尿白蛋白与尿肌酐比值的比较。留取尿液标本分别测定尿白蛋白和尿肌酐，计算尿白蛋白与肌酐比值(UACR)，检测结果取3次平均值。

2结果

2.1 3组患者一般资料的比较：3组间年龄、身高、血压比较差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病肾病组及单纯糖尿病组患者体重与体重指数(BMI)高于正常对照组(P<0.05)，见表1。

表1 3组患者一般资料的比较

2.2 3组患者FFA、脂代谢相关因子(APN、RBP4)及生化指标水平的比较：3组患者血清APN比较，正常对照组>糖尿病肾病组>单纯糖尿病组(P<0.05)。3组患者FFA、SCr、RBP4比较：糖尿病肾病组>单纯糖尿病组>正常对照组(P<0.05)。3组患者HDL-C比较：正常对照组>单纯糖尿病组、糖尿病肾病组(P<0.05)，见表2。

表2 3组患者FFA、脂代谢相关因子(APN、RBP4)及生化指标的比较

3讨论

糖尿病肾病是因糖尿病病情进展而出现的慢性微血管并发症。糖尿病肾病发病机制复杂，病情发展过程缓慢、病情隐匿，一旦病情进展出现微量甚至大量蛋白尿等相关症状时，则肾损害已不可逆转。因此，探索和研究参与糖尿病肾病发生发展的相关因子具有重要价值。

研究表明，糖毒性与脂毒性协同作用可导致胰岛素抵抗加重、胰岛β细胞功能障碍，而其中脂质代谢紊乱被视为是导致病情进展的重要因素[4]。脂肪酸是机体内甘油三酯的水解产物，而甘油三酯则是游离脂肪酸在机体组织内的储存形式。研究表明，游离脂肪酸具有相对较强的组织、细胞毒性，可导致细胞生长周期调控紊乱、细胞转运机制改变、抑制葡萄糖的氧化和转运，进一步引起细胞膜、线粒体、内质网等细胞结构损伤，进而引起胰岛素抵抗的发生以及胰岛细胞逐渐凋亡。生理状况下，人体内血清中的游离脂肪酸水平相对较低，当一些因素导致甘油三酯显著升高时则机体往往伴有游离脂肪酸的升高[5-6]。本研究中，糖尿病肾病组及单纯糖尿病组中游离脂肪酸及甘油三脂显著高于正常对照组，且糖尿病肾病组游离脂肪酸显著高于单纯糖尿病组。结果表明在2型糖尿病及糖尿病肾病患者体内存在脂代谢紊乱，游离脂肪酸在体内过度蓄积，导致其毒性作用相应增大，致使神经、微血管及大血管受损，进而出现糖尿病肾病等并发症。

脂肪组织作为甘油三酯的储库，在释放游离脂肪酸的同时，可分泌多种脂代谢相关细胞因子，并参与机体葡糖糖、脂肪代谢等过程。脂联素是机体脂肪细胞分泌的最丰富的肽，是一种具有负性调节功能的蛋白质，其减少在肥胖相关疾病(包括胰岛素抵抗/ 2型糖尿病和心血管疾病)中起着重要作用。脂联素能加快血浆游离脂肪酸的清除、减轻炎症反应、组织血管损伤、降低甘油三酯水平、改善胰岛素抵抗、增加胰岛素的敏感性等作用[7-8]。脂肪因子视黄醇结合蛋白4是由肝脏及脂肪组织分泌，被认为与肥胖、炎症、胰岛素抵抗密切相关。视黄醇结合蛋白4的主要作用是负责转运维生素A，其功能障碍将导致维生素A的储存和转运障碍，进而影响机体糖、脂代谢异常，导致体脂分布异常及胰岛素抵抗[9-10]。本研究结果表明，在2型糖尿病及糖尿病肾病患者中，脂联素显著减低，而视黄醇结合蛋白4异常增多，导致其调节机体脂质代谢的能力下降，进而产生胰岛素抵抗及胰岛素β功能障碍。

本研究结果表明，游离脂肪酸代谢异常以及脂代谢相关细胞因子(脂联素、视黄醇结合蛋白-4)与2型糖尿病及糖尿病肾病发病过程密切相关。但本研究样本量偏少，需要更多更深入的研究来进一步明确其具体机制。