对不确定期慢性HBV感染者应否抗病毒治疗的思考

刘志华

南方医科大学南方医院 感染科， 广州 510515

国内外乙型肝炎指南[1-2]将慢性HBV感染的自然史划分为4期，即免疫耐受期、免疫活动期(清除期)、非活动期(免疫控制期)和再活动期。慢性HBV感染自然史的分期对于制订HBV感染者的治疗管理方案至关重要。在目前指南的原则框架下，处于免疫耐受期和免疫控制期的患者不建议治疗，而处于免疫清除期和再活动期的患者应积极抗病毒治疗。慢性HBV感染自然病程分期的客观依据主要是根据HBV血清学标志物、HBV DNA、ALT和肝脏病理。然而，肝组织学检查并非临床常规检查，因此在临床实践中，经常遇到无法明确归类于上述4个分期的患者，统称为不确定期慢性HBV感染者。在慢性HBV感染者中，不确定期约占40%[3]，其治疗管理存在不确定性。因此，加强对不确定期慢性HBV感染者的认识，筛选出需要治疗的患者并通过及时有效的治疗干预改善其预后，是提高慢性乙型肝炎整体诊疗水平的关键。本文将从以下2个方面展开讨论。

1 对不确定期慢性HBV感染的认识

1.1 HBV感染自然史是一个连续的过程 HBV侵入人体，建立慢性感染状态，在与宿主免疫系统相互作用过程中，HBV感染状态不断发生变化，病情持续演进，这个过程即自然史，实际上是一个连续的过程。为了便于理解，目前人为将其划分为4个不同阶段。显然，相邻的2个阶段之间并非有非常明确的界限，而是存在过渡状态。对于处于过渡状态的HBV感染者，往往难以准确判断其属于自然史的哪个时期。例如，临床上常见的HBeAg阴性慢性HBV感染者，ALT<1倍正常值上限(ULN)，但HBV DNA>2000 IU/mL，根据指南的定义，既不属于免疫清除期，也不属于非活动期，而是处于免疫清除期和非活动期之间的过渡状态。另一方面，HBV感染的自然病程是复杂多变的，同时受到很多因素的影响，包括病毒因素、宿主因素，以及其他外源性因素，如饮酒、药物、合并其他病毒感染等等，由于这些因素对病毒载量、ALT水平产生不同程度的影响，从而使感染者呈现不典型的临床表现和不确定的自然史分期。

1.2 对不确定期慢性HBV感染者动态随访和管理的重要性 对于慢性HBV感染者，感染状态长期存在，而且在病毒和宿主免疫的相互作用下，疾病的发展是一个动态变化的过程。因此，需要对慢性HBV感染者进行随访管理，在合适的治疗时机，及时实施干预，阻止疾病进展。特别是对于不确定期慢性HBV感染者，孤立的检查结果无法准确判断其自然史阶段，则需通过动态的随访观察加以明确。此外，有研究[4-5]表明，不确定期慢性HBV感染者发生肝细胞癌(HCC)风险显著高于免疫耐受期和非活动期患者，因此，应该重视对不确定期慢性HBV感染者的管理。

2 对不确定期慢性HBV感染是否抗病毒治疗的考量

不确定期慢性HBV感染者的治疗存在不确定性，应区别对待，不能一概而论。在制定是否治疗的临床决策时，需考虑以下几个关键问题：

(1)不确定期的状态：从慢性HBV感染自然史来看“不确定期”，“不确定”的状态并非静止不变，而应该是动态变化的。因此，建议按照指南推荐意见对其进行随访，通过随访观察其病情变化，部分不确定期患者可能会进展到一个确定的状态。以HBeAg阴性慢性HBV感染者为例，若ALT<1×ULN，HBV DNA>2000 IU/mL，可认为其处于不确定期。通过随访，若其ALT维持<1×ULN，但HBV DNA测不出，提示其从不确定期进展到非活动期；若其维持HBV DNA>2000 IU/mL，且 ALT>1×ULN，提示其从不确定期进展到再活动期。根据新的分期结果，可按照指南的推荐意见分别给予相应的处理。

(2)对于经过随访观察仍无法明确其自然史分期者，可不拘泥于自然史分期，而是根据临床需要决定是否治疗。首先，应使用灵敏的试剂检测HBV DNA水平，若HBV DNA阳性的情况下，具备下列条件之一，建议启动抗病毒治疗。

①存在肝炎活动的证据：若其ALT持续异常(>1×ULN)且排除其他导致ALT升高原因者，应予以抗病毒治疗。临床工作中，常见ALT持续正常但HBV DNA阳性的感染者，若肝组织学检查证实有显著炎症活动的感染者，也应抗病毒治疗。

②存在显著肝纤维化或肝硬化：肝组织学检查是诊断肝纤维化和肝硬化的金标准。由于肝组织学检查的可及性以及肝活检的依从性问题，近年来开发了一系列无创纤维化检测技术，其中肝硬度值测定、FIB-4和APRI的诊断效能较好，在临床和科研工作中得到了广泛的应用。如果瞬时弹性成像测定肝硬度值≥9.1 kPa[6]，或FIB-4≥3.25[7]，或APRI≥2[8]，提示显著肝纤维化(进展期肝纤维化或肝硬化)，应积极抗病毒治疗。

③存在HCC的高危因素：有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁，有长期饮酒史，合并2型糖尿病等，为HCC的高危因素。此外，可使用模型评估肝癌发生风险，包括未接受抗病毒治疗的HBV感染者发生肝癌的REACH-B风险模型[9]，AGED模型[10]，以及适用于多病因肝癌风险分析的aMAP模型[11]等。aMAP评分利用患者的年龄、性别、白蛋白、胆红素水平和血小板5个常用指标，将患者区分为低、中和高风险组，其中，对高风险组患者建议抗病毒治疗。

我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]扩大了抗病毒治疗的适应证，这与当前提高乙型肝炎治疗率的公共卫生需求是一致的。世界卫生组织提出“到2030年病毒性肝炎的治疗率达到80%”的倡议[12]，而我国乙型肝炎治疗率不足20%。目前，我国通过国家集中采购抗HBV药物，极大提高了药物的可及性，并且指南推荐的一线抗HBV药物具有高耐药基因屏障，耐药发生率很低，这为我国提高乙型肝炎治疗率提供了有利的条件。对于不确定期慢性HBV感染者，应通过全面评估病情和随访管理，识别需要治疗的感染者，并给予积极抗病毒治疗，这也是提高乙型肝炎治疗率的有效途径。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。