肌少症对肝移植患者预后影响的研究进展

李宇轩，刘文亚

1 新疆医科大学 第一临床学院，乌鲁木齐 830054； 2 新疆医科大学第一附属医院 影像中心，乌鲁木齐 830054

肌肉减少症(又称“肌少症”)普遍存在于消耗性疾病中，是癌症患者和肝硬化类肝病的主要合并症之一，严重影响患者在肝移植期的生存和预后，1989年Irwin Rosenberg首次提出“肌少症”一词，用来表述与增龄相关的肌肉质量和功能下降。伴随相关研究深入，发现肌少症可能是严重营养不良的早期表现，可增加个体残疾、脆性骨折、生活质量下降等不良后果的风险，甚至是病死率[1]，然而，即使其在改善患者围手术期评估和康复治疗效果等临床医学领域表现出相当的实际意义，但目前尚未出现在疾病诊断列表中。而肝移植作为晚期肝脏疾病患者的主要治愈方法之一，最主要的挑战就是匹配到适合的患者，现有的肝功能评价体系和病死率有一定程度的相关，如MELD评分可以通过改善肝移植等待队列来降低死亡人数[2]，但缺少对患者营养状况或身体机能方面的参数来进一步优化有限的肝脏资源。诊断工具及指标是肌少症研究实践的重要依据，目前的诊断工具以影像学为主，临床量表模型作辅助评估，但肝功能障碍导致特殊的代谢改变(腹水、肝性脑病、免疫能力异常或促炎细胞因子紊乱)[3]，使得多数传统指标的评估能力下降。

1 骨骼肌病理改变

与年龄相关的肌少症是骨骼肌质量、功能缓慢加速的下降，脂肪组织、胶原蛋白或纤维组织逐渐浸润肌肉组织，造成Ⅱ型肌纤维的萎缩及转化，线粒体功能障碍，活性氧(ROS)累积和伴随衰老的异位脂肪造成的毒性作用[4]，这些因素间相互影响，甚至造成恶性循环，打破蛋白质制造和分解的平衡，造成骨骼肌的异常代谢，诱发细胞凋亡，进一步降低骨骼肌质量，也可伴随癌症恶病质或慢性消耗性疾病存在。人类肌肉力量常在30岁达到顶峰后逐渐下降，期间也会少许受到工作职业、生活方式、饮食习惯等影响。但肝病患者有特殊的肌少症促成因子，如肌肉形成必要的营养底物吸收减少，为预防肝性脑病而采取了不恰当的营养建议，或者由门静脉高压引起的消化不良以及大量腹腔积液对肠蠕动的抑制。另一方面，Beyer等[5]发现IL-6和TNFα等促炎细胞因子是肌少症的重要炎症参数，通过不适当地调节肌细胞代谢和充当食欲不振的中间介体造成厌食症。肝脏异常致使激素失衡，血清睾丸激素、胰岛素样生长因子-1的减少也可直接或间接上调肌生长抑制素水平来阻止新肌肉生成[6]，综合结果为肌肉形成不足和过度消耗导致的功能失调。

特定的人群和疾病的真实情况是肌少症的重要诊断依据，欧洲老年人肌肉减少症工作组、国际肌肉减少症工作组、恶病质和消耗性疾病学会、欧洲肠外与肠内营养学会专门小组均推荐各自的诊断工具和指标来指导肌少症实际的临床工作[7]，现今肌少症的国际和区域性精确指标仍是研究热点。毕竟，骨骼肌在维持氨稳态和营养代谢方面的作用愈加不可忽视。

2 肝移植术前肌少症的诊断

2.1 标准性检查

2.1.1 计算机体层扫描(CT) CT作为诊断肌少症的主要工具，在空间量化方面较为可靠，特殊的Hounsfield阈值范围可排除水分影响，对骨骼肌或肌内浸润脂肪等成分进行准确定量评估，拥有对应用环境和患者要求低等普及优点。但对专业软件、人体医学知识有较高要求；需第三方软件配合手动绘出感兴趣区，测量耗费时间较长，但比MRI 所需时间短；另外涉及恶性肿瘤及年轻女性患者的辐射暴露问题(尽管经过优化的扫描程序极大减少了扫描剂量，但若连续扫描，其癌症疾病风险也会明显提升)，这些原因阻止了CT广泛应用于肌少症。现今肌少症基于CT测量的指标不断精简，常见L3～4骨骼肌指数、腰大肌和椎旁肌肉区域等指标，已证实第三腰椎横断面的骨骼肌总面积与全身骨骼肌呈线性相关(r=0.71)，经身高标准化得到的骨骼肌指数(skeletal muscle index,SMI)可预测肝硬化患者病死率[8]。腰大肌指数(psoas muscle index,PMI)与预后相关，但并没有直接证据可以证明与整个机体肌肉具有相关性，且不同层面参考值不可替换[9]。PMI可能更加高效便捷，因为腹水成分会不可避免的影响外周骨骼肌等区域测量的准确性。

因此，目前确诊肌少症是以体层摄影术的L3-SMI为金标准，男性≤52.4 cm2/m2，女性≤38.5 cm2/m2是多数研究公认的标准，包括腰肌、竖脊肌、腰方肌、腹横肌、内外斜肌和腹直肌等区域[8]。对于肝移植队列和终末期肝病人群，欧洲肝病学会(EASL)根据大型队列研究，推荐新的诊断标准男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2[10-11]。部分学者同时应用两种指标于纵向研究队列中，病死率的预测价值保持不变。疾因、基因遗传会对肌肉质量和功能产生差异影响，须以多项临床研究配合循证方法来探究适合于我国的肌少症性别诊断值。

2.1.2 磁共振成像(MRI) 相对于CT技术，磁共振检查具有无放射线动态评估且精确定量分析组织成分的显著优势，在交变磁场内采集不同质子浓度区域的射频脉冲信号，可对骨骼肌、脂肪等成分进行更加精细的视图分析或容积计算。Dixon脂肪抑制技术、扩散张量成像技术(diffusion tensor imaging，DTI)及化学位移成像等新兴技术能够更加精确、早期地评估真实骨骼肌含量及脂肪浸润程度[12-13]。但这一分子水平影像检查具有较高的成本、设备空间要求和高软组织分辨率必要的扫描时间等缺点，将MRI限制于研究范围。此外，呼吸运动伪影、心脏电生理起搏器等检查禁忌，以及各大公司不尽相同的扫描技术协议，从MRI角度来准确定义肌少症的诊断界值存在一定困难。在实际临床检查中，CT比MRI更加可靠与实用。

MRI多应用于四肢的肌肉或椎旁肌肉，其中以全长股骨的中1/3作为测量范围[14]不仅容易实现，而且最能代表整个大腿肌肉的体积。在普通人群中，肌肉质量并不是均匀地下降，下肢肌肉质量的下降更为显著，与全身肌肉的相关性并不明显。根据MRI-肌少症的最新研究[15]，发现在L3中段层面测量时，CT与T2MRI图像中测得的骨骼肌指数间具有很强的相关性(Person相关系数为0.997，P<0.001)。这个重要发现为MRI与CT将来互换使用提供了可能性(研究样本量较小且研究对象未随机化选择)。Lemos等[16]学者亦认为同层面为评估内脏脂肪组织贮库的首选部位。

2.2 筛查性检查

2.2.1 双能X线吸收法(DEXA) 是以不同能谱的X线穿透人体时，各种组织器官产生特异的吸收作用这一基本原理创建人体成分模型，属于临床研究肌少症和CT金标准的首选替代品[17]。可基本明确机体脂肪、骨内矿物质和肌肉组织的分布，读数一致性高(变异系数<0.5%)，且检查易于执行，尤其是单次检查的辐射剂量非常低，其与中子活化分析等昂贵而精确的检查存在一定相关性[18]，适合老年患者进行肌少症普查。然而这项技术的局限性在于缺少区分组织中水分、脂肪的能力，限制了患有腹水、周围性水肿等液体潴留的失代偿肝硬化患者。设备不属于便携式，用于广泛评估还存在一定困难。

2.2.2 生物电阻抗(BIA) 常被看作另一种无创且快速评估人体组成分的有益工具，根据人体不同类组织细胞独特的电生理特性，施加不同频率的交变电流，流经细胞外的部分电流会穿过细胞膜进入细胞内液，当电流频率上升至某一峰值时，测得细胞内外液的电阻，推算人体总水分，非脂肪含量和骨骼肌质量等成分。标准条件下BIA的测量技术已基本成熟，研究方法正规化，在考虑体型、身高、族群及患者接受检查时的身体状态等众多参数后校正分析得出的BIA结果已与DEXA很好地相关[19]，且与接受活体肝移植的术后病死率密切相关[20]。测量电流易受液体中各种成分的影响，结果也易因参数判断偏倚而失真，故少有研究可以论证BIA用于诊断肝硬化患者肌少症的准确性。由于成本低、易携带和重现结果，测量范围不限于四肢或某侧腰肌，可粗略视作便携式的双能X线吸收仪。基于不同的预测方程，BIA和骨骼肌质量间的相关系数或高或低，但与DEXA相比，BIA会明显高估躯干肌肉质量[21]，故常规BIA与DEXA诊断肌少症不能简单互换。在未获得特定人群的参数和未进行有效性检验的情况下，不建议使用跨种族和年龄的BIA预测方程。

2.2.3 临床经典人体测量学 最为常用的指标是体质量和BMI，可基本评估人体状况，但由于二者对人体成分的精准分布缺少反映能力，在实际评估工作中已经不受临床医生欢迎。下肢易受腹水、营养不良性水肿等液体成分的明显影响，研究方向已逐渐移往手臂中部肌肉周长以及肱三头肌的皮褶厚度等上肢部位[22]。虽现已在门诊普及，但人体脂肪过多和皮肤弹性丧失一定程度上影响了敏感性，易出现估计误差。

较为经典的肌力评估是握力。对经过校准的测力计，以三次最大握力的成功尝试后取均值来衡量人体肌肉功能，亚洲肌少症工作组定义握力性别截断值为男性<26 kg、女性<18 kg[23]。这项测量易于执行，但对于多数患有老年病或骨关节疾病的患者难以正确评估。

另一项具有机体活动能力评估的方法是6 min步行测试，同样测试患者以正常步行速度在6 min内中的步行距离连续三次(不提供鼓励等语句)，记录分钟步行距离和总距离，低于标准值则可认为活动能力减退，可粗略估计各种医疗条件下的身体虚弱或疲劳状况。SMI已被证明和患者病死率相关，但缺乏评估肝脏手术并发症的能力，而这类肌肉测试通常被认为是评估骨骼肌功能可靠、灵敏的检查，补充了对手术并发症的预测[24]。但González等[25]学者证明握力、步行测试等物理测试与SMI间未有关联性，心理作用等主观因素的缺点需考虑在内。

3 综合性营养评估

较为特异性针对肝脏进行营养评估，临床常用的模型量表有主观全面评估(Subjective Global Assessment,SGA)和营养风险筛查(Nutritional Risk Screening 2002,NRS2002)，评分与肝功能严重程度呈正相关。SGA从自评内容和医疗测评两方面对患者进行营养分级：营养良好、轻中度营养不良、严重营养不良，此评估模型较为适合肝病患者营养评估，肌肉萎缩可能是营养状况恶化的重要早期标志。Zambrano等[26]发现完整定义肌少症时，肌张力异常患者的SGA评分明显高于无肌肉异常者。若仅定义为肌肉质量低下，肌少症和SGA营养状况间的关联会消失[27]。

NRS2002评估模型作为首个基于循证医学模型发展而来的工具，因其简便、可重复的特点一直是国内住院患者的首选且应用最广泛。根据疾病种类、营养状态和患者年龄等内容计算总分，总评分≥3分表示有营养风险，需干预治疗；<3分表示无营养风险。虽较单纯人体测量学(BMI)客观且准确，但仍受到测试者主观因素及患者身体心理状态的影响。国内学者指出NRS2002和SMI[28]、腰大肌横径[9]存在相关性。

4 肌少症对肝移植患者产生的生存影响

SMI指标可以独立预测病死率，尤其在终末期肝病模型(MELD)评分<15的患者中[10]。因此，Kaido等[19]建议在具有病死率预测功能的Child-Pugh或MELD评分模型中增加SMI作为预后参数，以完善活体肝移植患者的死亡预测。“MELD-肌少症”评分与单纯MELD评分相比在短期病死率预测上具有更高的准确性，且PMI可以独立于MELD和MELD-Na预测病死率[29]。但Romagna等[30]学者未发现肌少症和肝功能受损程度间存在明显统计学差异。

据文献报道，肌少症与胃肠道肿瘤[31]、非小细胞肺癌[32]、直肠癌[33]等多类肿瘤术后结局相关。而在肝移植的等待队列中，严重的肌萎缩状态会倍数增加患者的死亡风险，是等待人群生存的独立预测因子[19]。现今适宜进行肝移植的评估模型为基于CT的骨骼肌质量，外加欧洲老年人肌肉减少症工作组推荐的握力功能测试或国际营养与衰老学会推荐的步行速度。但鉴于目前还未有骨骼肌功能上的公开定义，结合脆弱指数的预测还需要更多的可比性研究。我国对这一领域的研究较少，而相对西方，肌少症对亚洲人群病死率的影响更大[34]。

严重肝硬化是肝移植的适应证之一，合并肌少症的患者在进行手术前就已经显示出更差的预后，包括增加感染概率、延长住院时间、诱发肝性脑病等[35]。在发生严重肌肉萎缩前对具备活体肝移植适应证的患者优先治疗肌少症，有助于降低病死率和术后并发症风险。此外还可以缩短重症监护病房的时间，降低术后反应的不必要费用。

考虑患者需提早进行治疗干预，Cruz-Jentoft等[36]对肌少症进行了国际分期，肌少症前期：单肌肉质量有下降；肌少症期：肌肉力量和质量均下降或身体活动能力降低；重度肌少症期：肌肉质量和力量以及身体活动能力均降低。尚未有研究提出一种有效工具和指标对肌少症分期诊断，于前期阶段提早干预改善肌肉质量和功能。

肌少症的诊断工具和相应阈值逐渐成熟，改善身体肌肉质量来提高患者临床预后已经可以预见。运动疗法是公认有效的治疗手段，配合营养搭配(如深夜饮食)可增加骨骼肌质量并改善肌肉功能，但难于量化治疗手段的有效时间和实际作用。并且像肝性脑病、食管静脉曲张等危险并发症很大程度上限制了移植患者的运动能力，临床应用范围有限。不少学者提出通过饮食干预、肌内睾丸激素注射、临床手术干预等方法逆转骨骼肌过度消耗[37]，但均未改善最为重要的病死率。Praktiknjo等[38]虽发现经颈静脉肝内门体分流术可在改善患者生存结局的同时缓解肌少症，但这项研究与上述治疗方法相同，均未经过严格、标准的随机双盲对照试验所验证。目前关于干预的方法存在诸多困惑，关键在于尚不明确最有效的治疗方法，调控microRNA表达的分子治疗学方向可能是未来有效治疗的手段。

5 小结

肌少症会对肝移植患者的病死率和术后并发症产生不良影响，应针对所有队列等待者进行长期综合的营养评估。而判断患者是否适合进行肝移植最为可行的办法是基于定量CT的SMI以评估肌肉质量，通过握力/步行速度评估肌肉功能，但这个模型并不能在所有方面显示优势，实际临床应用还需适应具体医疗情况。确定骨骼肌对移植者病死率的影响机制和包含肌肉功能的肌少症测量是未来的重要研究方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李宇轩负责拟定写作思路、搜集相关文献以及撰写原稿；刘文亚负责论文修改及最终定稿审查。