ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染者如何选择合适的治疗时机?

赵 红，谢 雯

首都医科大学附属北京地坛医院 肝病中心，北京 100015

ALT正常、HBeAg阳性的慢性HBV感染者的抗病毒治疗仍存在争议。我国指南推荐意见,对于ALT正常的慢性HBV感染者，存在以下4种情况之一可以抗病毒治疗：(1)肝组织学检查提示显著炎症和/或纤维化(G≥2和/或S≥2)；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄>30岁；(3)年龄>30岁者，无创诊断技术检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；(4)HBV相关肝外表现(如HBV相关肾小球肾炎血管炎、结节性多动脉炎等)。无上述4种特殊情况、ALT正常的慢性HBV感染者(HBV DNA阳性、ALT正常)目前相关指南暂不建议治疗，原因是这部分患者可能疾病进展缓慢、抗病毒治疗效果欠佳。但是在临床工作中，定期体检ALT正常，首次就诊诊断为肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌(HCC)的病例并不少见。

2006年，一项前瞻性队列研究[1]入组3653例30～65岁的HBsAg阳性HBV感染者，平均随访11.4年，结果显示，累积HCC发生率与入组时HBV DNA水平有关，入组时HBV DNA水平<300、300～9999、10 000～99 999、100 000～999 999和≥1 000 000 拷贝/ml患者HCC累积发生率分别为1.30%、1.37%、3.57%、12.17%和14.89%。2018年，韩国学者的回顾性队列研究[2]纳入免疫耐受组患者413例、免疫活动抗病毒治疗组1497例、轻度活动组(ALT 1～2倍正常值上限)1141例，随访10年，结果显示，免疫耐受组的HCC累积发生率(12.7%vs 6.1%，P=0.001)和病死率/移植率(9.7%vs 3.4%，P<0.001)显著高于免疫活动治疗组。分别应用逆概率加权、倾向性评分、竞争风险模型进行分析，结果仍显示未经治疗的免疫耐受组较接受治疗的免疫活动组患者HCC和病死/移植风险更高。2020年，一项关于免疫耐受期患者自然史的研究[3]中，纳入未经治疗的免疫耐受期患者126例，免疫清除期621例，分别应用逆概率加权、倾向性评分对2组的基线指标进行平衡，结果显示，未经治疗的免疫耐受期患者累积HCC风险极小，与免疫清除期患者相当。因此，关于免疫耐受期患者的长期预后尚存在争议。

目前，关于慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治疗临床疗效的研究不多。2017年，韩国一项全国、多中心、回顾性研究[4]纳入HBeAg阳性、HBV DNA水平>20 000 IU/ml、ALT<40 U/L、无肝硬化证据的484例慢性HBV感染者，主要研究终点为HCC发生，次要终点为进展至肝硬化。结果显示，87例抗病毒治疗组患者中有3例发生终点事件，397例未抗病毒治疗组患者中有22例发生终点事件。倾向性评分后，抗病毒治疗组HCC(HR=0.234，P=0.046)和肝硬化(HR=0.235，P=0.015)风险显著降低。逆概率加权平衡基线特征后，抗病毒治疗显著降低了HCC(HR=0.189，P=0.004)和肝硬化(HR=0.347，P=0.036)的风险，提示即使ALT水平低于正常值上限，HBV DNA高水平、HBeAg阳性的慢性HBV感染者仍然可能存在病情进展的风险，抗病毒治疗可以降低HCC和肝硬化的风险。

HBV DNA水平是慢性HBV感染者发生HCC的独立危险因素，有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV DNA水平，减少肝硬化和HCC的发生。因此，对于免疫耐受期的患者，仍然坚持至监测到病情进展为显著的肝脏炎症坏死或者纤维化、甚至发生肝衰竭、肝硬化、HCC再行治疗吗？在抗病毒治疗药物安全性及可及性良好的今天，是否可以将治疗时机前移？积极的抗病毒治疗是否可以延缓病情进展，减少肝衰竭、肝硬化、HCC的发生？针对上述问题，尚需开展更多相关临床研究提供循证医学证据，为更好地实现世界卫生组织提出的“到2030年消除乙型肝炎公共威胁”的目标努力。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：赵红负责起草文章；谢雯负责文章修改和审校。