急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗研究新进展

陈 晨，王福华，郭靖涛，周 江，罗东雷，代燕燕

(1.承德医学院研究生院，河北，承德 067000; 2.承德医学院第二临床医院，河北 承德 067000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infraction, STEMI)是指急性心肌缺血缺氧性坏死，通常是指在冠状动脉的不稳定斑块破裂、糜烂基础上继发急性血栓形成，冠状动脉持续、完全性闭塞，导致冠状动脉血供急剧减少或中断，心肌细胞严重而持久地缺血缺氧坏死[1]。急性STEMI是世界范围内主要致死和致残性疾病之一。冠状动脉闭塞持续时间与心肌坏死呈正比[2]，急性STEMI患者的梗死面积和预后由心肌总缺血时间决定。冠状动脉闭塞20 min后自心内膜向心外膜呈进行性损害直至坏死，冠状动脉闭塞40 min、3 h、6 h、24 h，心肌坏死面积分别可达到30%、50%、70%、80%;冠状动脉闭塞至心肌恢复有效再灌注时间，如控制在3小时以内，可至少挽救50%的心肌[3], 可见“时间就是心肌，时间就是生命”，早期恢复心肌有效再灌注治疗，尤其是3小时内的有效再灌注治疗，可使大片濒死心肌免于坏死，保护心室功能，改善患者预后。因此，急性STEMI的治疗原则是迅速开通闭塞的血管, 尽早恢复心肌有效再灌注，目前主要治疗手段包括药物溶栓治疗和急诊介入治疗[4-5]。近些年随着胸痛中心在全国的建设和发展，急性STEMI诊治取得了一定进展，改善了患者预后。但自2012年以来，农村急性心肌梗死病死率超过了城市，据统计2016年急性心肌梗死病死率农村为74.72/10万，城市为58.69/10万[6]。在不具备急诊介入条件的偏远农村地区，对于急性STEMI患者，药物溶栓治疗在尽早恢复心肌再灌注上显得尤为重要。药物溶栓治疗仍然是急性STEMI患者重要的尽早恢复心肌再灌注治疗的手段。因此，目前普遍采用急诊介入治疗(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)虽然明显改善了STEMI的预后，但是选择药物溶栓策略，还是PPCI策略的争论仍在继续[7]。无论药物溶栓治疗还是PPCI，尽早恢复心肌血液再灌注是急性STEMI患者治疗的关键，哪种策略能第一时间恢复心肌血液再灌注，就优先选择哪种策略，不能因为延缓或等待PCI而错失尽早再灌注的时机。检索近些年的文献显示溶栓与PCI结合，即药物介入策略，其临床疗效不劣于PPCI。部分文献显示先溶栓后PCI治疗，术中并发症有下降的趋势，因此，药物溶栓治疗，对于急性STEMI患者仍然是不可忽视的再灌注治疗手段，两种手段联合用于急性STEMI患者治疗，已成为当前研究的热点，二者扬长避短、优势互补，或可发挥最佳的临床效果，本文就目前急性STEMI药物溶栓治疗的新进展进行综述。

1 溶栓治疗概况

血液中存在组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶纤溶酶原激活剂这两种重要的纤溶酶原激活剂，它们与纤溶作用的实现有着一定的关系。溶栓治疗的目的在于溶解血栓，打开闭塞的冠状动脉，恢复心肌细胞的血液灌注，这一过程的关键在于应用外源性的纤溶酶激活剂将纤溶酶原变为纤溶酶[8]。根据2019年急性STEMI诊断和治疗指南[5]推荐的溶栓治疗适应证，结合目前急性STEMI患者院前溶栓的专家共识[9]，针对转运时间很短的早期STEMI患者，立即溶栓策略相比延迟急诊PCI能使患者获益更大，包括老年人在内的高危人群，发病120 min内溶栓比延迟急诊PCI疗效更为可观，立即溶栓在生存率上也并不劣于PCI延迟超过120 min。药物溶栓治疗仍然是急性STEMI患者早期，特别是120 min以内，恢复心肌再灌注的重要治疗手段。

2 溶栓药物发展与应用现状

2.1溶栓药物 发展分为4代，第一代溶栓剂以非选择性的尿激酶(urokinase, UK)和链激酶(streptokinase, SK)为代表，其优点在于具有很强的溶栓作用，同时因其无特异性，亦可能造成全身性的纤溶状态，导致患者严重的出血等不良反应[10]；第二代溶栓剂以阿替普酶(alteplase, rt-PA)为代表，其特点为在使纤溶酶原活化为纤溶酶，而后溶解纤维蛋白过程中具有较高的选择性，但由于其半衰期较短，在临床使用中需要掌握好药物的用量，以及溶栓后需要抗凝治疗。第三代溶栓药物包括瑞替普酶(reteplase, r-PA)、替奈普酶(tenecteplase metalyse, TNK·tPA)等，其中大部分是在第二代的基础上加以改进，半衰期及选择性均优于第二代，在临床上可单次给药，具有较高的安全性；第四代溶栓药物是从海洋微生物中提取的PAI-1合成抑制剂，包括XR5118和PUW等，其溶栓作用是通过提升血浆中t-PA的浓度实现的，不良反应与前几代相比最小，并且可以口服，但是目前尚无临床观察与应用[11]。

2.2药物选择与时机 随着溶栓药物使血栓结构崩解，可能激活了凝血系统，促使新的血栓形成，从而影响心肌再灌注。凝血酶参与纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程，如何抑制凝血酶的生成及灭活已生成的凝血酶，从而抑制新血栓的形成，避免再次发生心肌梗死和提高原梗死部位的再通率，降低再梗死率，抗凝起着至关重要的作用。指南[12-13]建议，接受溶栓治疗的STEMI患者应接受抗凝治疗至少48 h，最好在住院期间使用8 d。在溶栓结合早期PCI的药物介入治疗策略时代，不仅强调溶栓前后需要抗栓治疗，还严格规定早期PCI的时间节点是溶栓后3～24 h。目前推荐的抗凝药物包括普通肝素、依诺肝素和磺达肝癸钠。普通肝素和依诺肝素可作为所有溶栓药物的抗凝选择，但二者的临床疗效和出血风险存在一定差异和争议。而磺达肝癸钠仅推荐用于链激酶溶栓时，因其可能增加导管内血栓形成风险，不被推荐用于溶栓后接受PCI治疗患者[14]。对于溶栓后接受早期PCI治疗患者，目前尚无指南明确推荐特定抗凝药物的选择，依诺肝素与普通肝素孰优孰劣尚无定论。

2.3常用溶栓药物疗效评价

2.3.1UK与rt-PA、r-PA比较 据宋毓青等[15]研究，将142例STEMI患者分为r-PA组和UK组行静脉溶栓治疗，UK组：UK 120万U溶于150 ml的0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，时间60 min。UK溶栓后60 min再通率35.2%、90 min再通率66.2%、120 min再通率81.7%，4周内出血率29.6%，心力衰竭发生率4.2%，心律失常发生率9.9%，心绞痛发生率15.5%，再梗死发生率7.0%，病死率1.4%。r-PA组：溶栓前肝素60 U/kg静脉注射，最大量不超过4 000 U，后予以r-PA 18 mg溶于0.9%氯化钠溶液中，于5 min内缓慢静脉注射，如2 h后临床判断未通，则重复给药一次，溶栓后60 min再通率39.4%、90 min再通率76.1%、120 min再通率94.4%，4周内出血率14.1%，心力衰竭发生率8.5%，心律失常发生率12.7%，心绞痛发生率19.7%，再梗死发生率4.2%，死亡率2.8%。该实验研究表明：UK和r-PA组溶栓后60 min、90 min冠脉开通率差异无统计学意义(P>0.05), 溶栓后120 min r-PA组明显高于UK组。张兰芳等[16]对75例STEMI患者用不同溶栓药物静脉溶栓治疗，UK组18例：予以UK 150万U加入100 ml生理盐水中于30 min内滴注完毕，90 min血管再通者8例，再通率为44.4%，4周内再闭塞率为5.6%，梗死后心绞痛发生率为38.9%，心力衰竭及休克发生率为22.2%，病死率11.1%；r-PA组25例：予以r-PA 10 mU静脉注射(注射时间>2 min)，30 min后重复上述剂量一次，90 min血管再通者20例，再通率为80%，4周内再闭塞率为4%，梗死后心绞痛发生率为20%，心力衰竭及休克发生率为12%，病死率8%；rt-PA组32例：予以r-PA 8 mg静脉注射，随后予以r-PA 42 mg于90 min内滴注完毕，90 min血管再通者24例，再通率为75.0%，4周内再闭塞率为3.1%，梗死后心绞痛发生率为31.3%，心力衰竭及休克发生率为15.6%，病死率6.3%。实验表明，r-PA组、rt-PA组溶栓后早期(60 min和90 min)血管开通率(76.0%、62.5%；80.0%、75.0%)高于UK组(27.8%、44.4%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。研究结果显示：对于急性STEMI而言，静脉溶栓是一种安全有效的治疗方法，3种常用溶栓药物疗效均可，其中r-PA和rt-PA早期冠状动脉开通率要高于UK。

2.3.2rt-PA全量与半量比较 李翠萍等[17]对93例STEMI患者用rt-PA静脉溶栓治疗，结果发现全量给药组42例中有34例血管再通，再通率83.3%，半量给药组51例中血管再通43例，再通率78.4%，血管再通率差异有统计学意义(P<0.05)。出血不良反应全量给药组为5例(11.9%)，半量给药组为5例(9.8%)，差异无统计学意义(P>0.05)。此研究结果显示：rt-PA溶栓再通率，全量高于半量，而出血并发症差异无统计学意义。Rt-PA出血风险低的原因：其一在于rt-PA在人体内半衰期为5～8 min，停药后很快代谢，恢复机体止血机制，这也是出血发生率低，不良反应小的原因。其二在于rt-PA对形成血栓的纤维蛋白具有较高的选择性，能快速溶解血栓，恢复心肌灌注，而对血浆中纤维蛋白原作用较弱，因此造成出血等不良事件发生率较低。

2.3.3院前溶栓与院内溶栓比较 李翠萍等[17]根据93例rt-PA静脉溶栓治疗发现在血管再通率方面3 h(91.2%)，3～6 h(73.9%)，6～12 h(53.8%)，表明溶栓时间与血管再通率存在正比关系，溶栓时间越早，病人获益越大。吴俊峰[18]在急性心肌梗死患者治疗过程中得出院前溶栓治疗对血管再通率的提高，心室功能的改善，不良心脏事件发生风险的降低，患者生存率的提高都有明显的效果。这一结论与一项纳入急性心肌梗死患者40 708例Meta分析[19]结果类似，院前溶栓治疗在血管再通率方面较院内溶栓治疗存在优势。

3 溶栓与PCI结合，即药物介入策略

3.1溶栓治疗、PPCI、药物介入策略早期研究状况分析 刘荣魁等[20]研究使用尿激酶溶栓治疗急性心肌梗死，治疗距发病时间越短，血管再通率及治疗安全性越高，其最佳时机是在起病后6 h以内。研究表明, 在STEMI患者中, 发病3 h内行静脉溶栓治疗的即刻疗效不逊于直接PCI，所以在没有达到PCI条件的医疗机构，溶栓治疗是开通闭塞血管的唯一方法[4]。2018年我国溶栓治疗成功率为85.5%[21]，低于直接PCI的成功率，且只能溶解堵塞冠状动脉的血栓，对存在基础狭窄病变的冠状动脉无明显改善，有较高的再缺血和再梗死发生率。总的来说，在再通率及不良事件发生率和远期生存率方面，PCI均高于溶栓治疗。及时的直接PCI较溶栓治疗能更大程度降低卒中和出血性卒中的发生率，直接PCI后达到血流TIMI3级的冠状动脉在90%以上，且这一改善持续可靠，但很多因素限制PCI的立即进行[22]。相反，药物溶栓治疗简便、迅速，受客观条件限制较少，从首次医疗接触到开始治疗的时间，明显短于急诊PCI，不同条件医院的医生在通过基础培训后，均可以随时实施溶栓治疗。溶栓治疗仍然是急性STEMI患者恢复再灌注不可忽视的治疗手段，但单纯溶栓治疗就能完全解决患者的血管闭塞情况吗？溶栓之后需要做何处理？目前对于溶栓成功后采取何种后续治疗措施意见尚不明确，但溶栓治疗不应作为急性STEMI治疗的终点。近年来，有学者再次提出溶栓后PCI治疗策略，包括易化PCI和药物介入策略：溶栓后2小时内进行PCI，称为易化PCI；溶栓后2～24小时再行PCI，则统称为药物介入策略。但早期研究对易化PCI提出了质疑，如ASSENT-4[23]试验发现溶栓后PCI组患者的预后明显差于直接PCI组，FINESSE[24]研究结果发现溶栓后PCI组的出血并发症发生率高于直接PCI组。因此，急性STEMI溶栓成功后不建议再行PCI，但需除外有严重的心律失常、明显血液动力学障碍、自发诱发缺血症状或左心室功能不全等情况。也就是说，溶栓对大部分STEMI患者来说是治疗的终点，直接转入二级预防[25]。而药物介入策略方面，近些年药物介入策略成为了研究热点，如Wijeysundera等[26]对5项随机对照试验，1 235例患者溶栓后的早期PCI治疗结果荟萃分析显示，实验组溶栓后的早期PCI治疗与对照组相比，病死率和再梗死率均明显降低，而卒中和出血风险并无提高。张步春等[27]荟萃分析了8项研究(NORDI-STEMI, TRANSFER-AMI, WEST, CARESS-AMI, CAPITAL-AMI, GRACIA-Ⅰ，SIAMI-Ⅲ，PRAGUE-Ⅰ)，共STEMI患者3 157例，分析发现溶栓治疗后24 h内行PCI非致死性心肌梗死发生率降低43%； 30 d复合终点事件(缺血事件、再梗死和心血管性死亡)发生率降低48%；再发心肌缺血发生率降低73%，而组间比较30 d出血并发症发生率和心血管性病死率差异无统计学意义。以上荟萃分析的研究对象均是溶栓治疗后24 h内行PCI患者，结果肯定了溶栓后早期PCI(即，药物介入策略)的安全性和有效性，同时，近年来先后发表的TRANSFER-AMI[28]试验、CARESS-AMI[29]研究和NORDISTEMI[30]试验都再次验证：溶栓治疗后24 h内行PCI较单纯溶栓治疗风险并不增加，但可获得更大的收益。以上研究结果均客观评价了溶栓后早期PCI(即，药物介入策略)的安全性和有效性，药物介入策略不劣于直接PCI的治疗效果，甚至显示出一定优势，尤其在发病3小时以内，药物介入治疗策略更能显示出治疗的优势。因此，在不具备直接PCI条件时，根据患者临床症状结合溶栓后24小时内血管造影结果，进行综合评价决定后续治疗措施，必要时再行PCI，并不增加出血和死亡风险，但可降低复合终点事件发生率、非致死性心肌梗死和再发心肌缺血病死率。目前研究尚不能确定是否在此窗口期有最佳时间窗，在最佳时间窗内行PCI患者或许获益更大。目前研究分析主要选取国外文献，存在一定局限性，还需要更大样本和国内相关研究进一步客观分析，药物介入策略的安全性和有效性。

3.2药物介入策略新进荟萃分析结果 近期发表的一项包含31项相关随机临床试验的多变量网格Meta分析[31]，共纳入发病12小时内就诊患者15 357例，将其随机分为4组：单纯溶栓治疗组4 212例，直接PCI组6 139例，药物介入性治疗组2 190例，易化PCI组2 816例。在上述4种治疗策略中，直接PCI在降低死亡、非致死性再发心梗、中风风险方面最有效。与单纯溶栓治疗组相比，直接PCI组死亡、非致死性再发心梗、中风风险分别降低27%、62%、62%。药物介入策略组在死亡风险方面较单纯溶栓治疗组降低21%。在溶栓后的两种介入策略中，药物介入策略组的不良事件发生风险明显低于易化PCI。研究者指出，直接PCI仍是STEMI患者的首选治疗方法，当不能及时行直接PCI时，药物介入策略因其较易化PCI和单纯溶栓治疗有更低的死亡率、卒中和大出血风险，可优先考虑。上述研究进一步肯定了药物介入策略的安全性和有效性。

综上所述，与单纯药物溶栓治疗对比，PPCI是目前指南推荐的STEMI患者最佳治疗手段。其虽明显改善STEMI患者预后，但随着不具备介入条件的农村地区STEMI发病率和病死率上升，急诊介入的治疗优势受到了限制。相反，药物溶栓治疗简便、迅速，受客观条件限制较少，从首次医疗接触到开始治疗的时间，明显短于急诊PCI，不同条件医院的医生在通过基础培训后，均可以随时实施溶栓治疗。因此，溶栓治疗仍然是STEMI患者恢复心肌再灌注不可忽视的治疗手段，但溶栓是否成功都不应成为STEMI治疗终点[32]。在不具备直接PCI标准区域的患者，特别是偏远农村地区STEMI，先行药物溶栓，后在2～24小时内行介入治疗，即药物介入策略，不失为一种可行的选择[33]。二者可以扬长避短，优势互补，实现较为理想的优化的早期再灌注[21]。但何时行溶栓后早期PCI能获得最大收益，还需进一步临床研究，从而确定其最佳时间窗。