急性髓细胞白血病的规范化治疗

刘巧雪，魏 辉

(中国医学科学院血液病医院，中国医学科学院血液学研究所，天津 300020)

急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia, AML)是以原始造血干细胞或祖细胞异常克隆增殖和分化为特征的恶性疾病，主要累及髓系，发病时骨髓中的白血病细胞大量增生，从而抑制骨髓正常造血。成年白血病患者中AML的发病率最高，且随年龄增长而增加，男性发病率略高于女性[1]。近年来，标准化疗联合造血干细胞移植以及支持治疗已极大改善AML的预后，30%～50%的60岁以下的AML患者可望获得长期生存，但老年AML患者的治疗和预后仍未有重大突破。AML的治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗，其常用手段是化疗、靶向治疗和造血干细胞移植等，其中化疗是AML最基本、最重要的治疗方法。缓解后治疗包括巩固治疗和维持治疗，需结合患者的危险度分层予以综合考虑[2-3]。诱导缓解治疗的目的为短时间内大量清除患者体内的白血病细胞，达到完全缓解，使白血病的症状体征消失。若诱导治疗达到完全缓解后，体内仍残留白血病细胞，称为微小残留病(minimal residual disease, MRD)。缓解后治疗的目的为消灭患者体内残留的白血病细胞，延长缓解期，争取长期生存[4]，其治疗方案的选择也需根据患者MRD进行动态调整。

1 年龄<60岁AML患者的治疗

1.1诱导缓解治疗 AML患者的标准诱导缓解方案为采用蒽环类药物如去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR)联合标准剂量的阿糖胞苷(Ara-C，100～200 mg/(m2·d))组成的“3+7”方案，<60岁患者的完全缓解率可达60%～80%[5]。常用剂量为IDA 12 mg/(m2·d)或DNR 60～90 mg/(m2·d)第1～3天，Ara-C 100～200 mg/(m2·d)第1～7天。采用高三尖杉酯碱(HTT)替代IDA或DNR，与Ara-C组成HA方案，其完全缓解率可达60%～65%。HTT、Ara-C联合DNR组成HAD方案，常用剂量为HTT 2～2.5 mg/(m2·d)静脉滴注第1～7天，Ara-C 100～200 mg/(m2·d)静脉滴注第1～7天，DNR 60～90 mg/(m2·d)静脉滴注第1～3天。在HAD方案的基础上，可以增加Ara-C的剂量，组成中剂量HAD方案，常用剂量为HTT 2 mg/(m2·d)静脉滴注第1～7天，DNR 40 mg/(m2·d)静脉滴注第1～3天，Ara-C 100 mg/(m2·d)静脉滴注第1～4天，1 g/m2、q12 h静脉滴注第5～7天[6-8]。此外，造血生长因子如粒细胞集落刺激因子能增加白血病细胞对化疗的敏感性，可给予适当应用[9-10]。

1.2缓解后治疗 AML的治疗应强调结合预后危险度分层进行治疗的理念，可根据患者自身意愿、一般情况、预后危险度分层选择不同的治疗方案。预后良好组首选单独使用大剂量Ara-C(3 g/m2，q12h)进行多疗程的化疗。预后中等组可选择大剂量Ara-C进行多疗程的巩固化疗，也可进行1～2个疗程的中、大剂量Ara-C化疗或标准剂量Ara-C联合蒽环类药物化疗，之后选择自体造血干细胞或异基因造血干细胞移植。预后不良组首选尽早行异基因造血干细胞移植。未进行染色体核型等检查或无法进行危险度分层者参照预后中等组的治疗方案，若初诊时白细胞>100×109/L，则遵循预后不良组的治疗方案。若因年龄、并发症等因素无法采用上述治疗方案者，可用常规剂量的不同药物组成化疗方案进行轮换治疗。MRD是决定患者能否持续缓解和长期生存的关键因素，因此，通过多色流式细胞术、定量PCR等技术监测患者体内MRD水平是预警AML复发的重要方法。巩固治疗后MRD持续高水平或先降后升者，往往提示其复发可能性较高，对此类患者应尽早考虑造血干细胞移植治疗。

1.3造血干细胞移植 造血干细胞移植由于其较高的治愈率已成为最成功的治疗复发难治AML患者的手段。异基因造血干细胞移植可进行亲缘全相合外周血干细胞移植、亲缘单倍型相合造血干细胞移植、无血缘关系供体造血干细胞移植和脐血移植。但由于感染和移植物抗宿主病等因素，造血干细胞移植有较严重的移植相关发病率和病死率，其比化疗和靶向治疗的不良反应更严重，因此要求更为严格的适应证。预后不良组首选异基因造血干细胞移植，由于首次完全缓解后的MRD阳性的AML患者存在复发的可能性，因此在其巩固化疗后也应考虑进行异基因造血干细胞移植；预后良好组和预后中等组在第一次完全缓解后也可考虑自体造血干细胞移植[11-12]。异基因造血干细胞移植后的患者复发风险及造血系统处于重建状态，Fms样酪氨酸激酶3内部串联重复(Fms-like tyrosine kinase3-intenal tandem duplication, FLT3-ITD)阳性者可选择FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase, FLT3)抑制剂进行维持治疗，其他患者可选择低甲基化药物如地西他滨、阿扎胞苷等。对选择移植的时机、移植前后新的免疫治疗和化疗等方法的研究，有望改善异基因造血干细胞移植的效果[11]。

1.4靶向治疗 由于高强度化疗或造血干细胞移植治疗不良反应较大，>70岁的老年AML患者难以承受。基于特定基因型的靶向治疗能提高治疗的有效性、减弱不良反应，有望提高患者的治愈率和生存率，其中CAR-T细胞免疫疗法、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、单克隆或双特异性T细胞参与抗体、抗体-药物偶联物等是目前靶向治疗的研究热点[13]。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准FLT3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶突变抑制剂、BCL-2抑制剂、脂质体Ara-C和DNR等的相关临床应用。研究显示，在标准化疗(使用DNR和Ara-C进行诱导治疗，使用高剂量Ara-C进行巩固治疗)后进行多激酶抑制剂治疗的患者比在标准治疗后接受安慰剂治疗的患者，可降低病死率，延长总体生存期和无事件生存期[14]。靶向治疗为AML患者提供了新的治疗选择，甚至成为部分复发难治性AML患者的唯一治疗方式，未来有望在诱导缓解治疗中与化疗相联合，以改善患者预后、降低不良反应[15]。

2 年龄>60岁AML患者的治疗

随着患者年龄的增加，AML的发病率越来越高。>60岁的AML患者由于其不良的细胞遗传学因素、不能耐受化疗强度以及化疗反应差等因素，其治疗面临着巨大的挑战[16]。老年AML患者的支持性治疗尤为重要，包括防治感染、预防尿酸性肾病、化疗后需用粒细胞集落刺激因子促进血细胞恢复、成分输血等措施。针对白血病细胞特异性位点进行靶向治疗成为最具前景的治疗方案，新的分子靶向疗法与常规诱导化疗相结合也将成为老年AML患者治疗的新策略和新思路[13, 17-18]。

2.1诱导缓解治疗 部分老年患者不能接受标准的诱导缓解治疗，仅能接受支持治疗，造成了患者生存率的显著降低。相比于单纯支持治疗，诱导缓解治疗能提高老年患者的生存期并改善生存质量[19]。老年AML患者的标准诱导缓解化疗为蒽环类药物联合标准剂量Ara-C的“3+7”方案，其完全缓解率40%～60%[20]。若老年患者年龄<75岁、一般状态良好、无预后不良因素(预后不良核型、前期血液病病史、治疗相关AML)，可首选标准剂量Ara-C联合蒽环类药物进行标准诱导化疗。若患者年龄>75岁、一般情况差、有严重非血液系统合并症、预后不良，需首选低强度化疗，即应用维奈克拉联合去甲基化药物(地西他滨或阿扎胞苷)，以使患者获得更高的完全缓解率。

2.2缓解后治疗 与年轻患者相同，达到完全缓解的老年患者也需巩固治疗以预防复发。老年AML患者缓解后可采用标准剂量Ara-C进行巩固治疗，也可联合使用蒽环类药物或HTT。对于年龄<70岁、状态良好、预后良好的老年AML患者也可采用中剂量Ara-C进行化疗。对于状态良好且有合适供体的患者，异基因造血干细胞移植亦为可行方案之一。老年患者经过诱导和巩固治疗后，可以使用去甲基化药物进行维持治疗，延长患者无复发生存和总体生存时间。由于目前可用的治疗方法效果不佳，亟需新的有效且患者能耐受的治疗方案以延长老年患者的生存时间、改善生活质量，因此，参与临床试验逐渐成为老年患者的主要治疗选择。

3 展望

AML是严重危害人类健康的一种恶性疾病，通过目前的治疗尚不能从根本上改善患者的预后。对患者进行预后危险度分层，通过分层情况进行个体化的治疗，选择最适合患者的个体化治疗方案，是目前AML较为规范化的治疗。化疗仍是最常用的治疗手段，造血干细胞移植以及靶向治疗的发展，为复发难治的患者及老年患者提供了治疗的新思路，有可能为AML的治疗带来突破性的进展。但是由于患者之间存在的个体差异，不同的治疗手段有不同程度的不良反应，以后仍需要进行大量的基础及临床研究来探索。