儿童冠状病毒感染研究进展

刘 玲, 王志远, 任瑞娟, 王梦斌, 李树军

(新乡医学院第一附属医院 儿科, 河南 新乡 453100)

人冠状病毒包括严重急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、2019新型冠状病毒，以及另外4个共同点HCOV株(OC43、NL63、HKU1和229E)。其感染者可获得普通感冒到严重呼吸道疾病不等，仍是一个重大的全球健康负担。目前关于冠状病毒与儿童感染方面研究较少，因此本文就儿童这一特殊群体，对人冠状病毒基本特点、流行病学、临床特点及治疗等方面进行综述，从而协助临床医师。

1 基本特点

冠状病毒是属于Coronaviridae家族中Coronavirinae亚家族，按Nidovirales顺序排列，它们重新分类为4个属(α、β、γ和δ)和4个谱系，即β-CoV属(A、B、C和D)[1]。冠状病毒在冷冻电子显微镜下观察为球形，直径约为125 nm，具有包膜、正向单链RNA病毒[2]。冠状病毒颗粒中含有4种主要结构蛋白：刺突(S)、膜(M)、包膜(E)和核衣壳(N)蛋白。S蛋白是感染过程中刺激机体产生抗体的毒力抗原，为疫苗设计重点。M蛋白是病毒中最丰富结构蛋白。E蛋白在病毒内含量较少，具有离子通道活性。N蛋白是核衣壳中唯一蛋白质，能够在体外结合RNA。一些冠状病毒(特别是Beta Coronavirus亚组成员)有一个较短穗状蛋白，称为血凝素酯酶，是第5种结构蛋白[1]。

冠状病毒在自然界中较为常见，不同的冠状病毒可感染多种哺乳动物和鸟类。已知可感染人类的冠状病毒共有7种：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1 和MERS-CoV，以及最新类型冠状病毒，即源于2019年武汉肺炎事件病原体，目前国际病毒分类委员会正式将其命名为“SARS-CoV-2”(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型)[3]。其中，SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2可引起致命呼吸系统疾病，同属β-CoV，均来源于动物[3-6]。冠状病毒HcoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43是人类上呼吸道感染常见病原体，每年造成15%～30%呼吸道感染[7]。人冠状病毒对热较为敏感，不耐酸不耐碱，病毒复制最适宜PH值为7.2，对有机溶剂和消毒剂敏感，75%酒精、乙醚、氯仿、甲醛、含氯消毒剂、过氧乙酸和紫外线均可灭活[8]。

2 流行病学

HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1每年均会引起大量感染，儿童感染频率高于成人[9-10]。关于较早出现的HCoV的数据表明，4种病毒分布在世界各地，主要在冬季和早春流行，一般在儿童中仅引起轻度上呼吸道感染，在早产儿和患有慢性基础疾病儿童中，可能会发生严重下呼吸道感染[10]。HCoV-NL63和HCoV-HKU1常与其他呼吸道病毒合并感染，主要是呼吸道合胞病毒和流感病毒[11]。

全世界共诊断出8 098例SARS病例，远低于最常见的呼吸道病毒(如呼吸道合胞病毒和流感病毒)流行期间发现的数量，SARS-CoV所涉及的儿童比例较少：<18岁患者不超过所有病例的5%[12]。截止2019年11月底，2 494例MERS-CoV确诊病例，潜伏期为2～14天，病死率约34.4%，大多数发生在阿拉伯半岛的国家。据文献报道，从2012年6月至2016年4月19日，儿童MERS-CoV病例共有31例，无症状者13例，男女之比为1.7∶1，平均年龄为(9.8±5.4)岁，最常见传染途径是家庭接触，其中5例患儿为院内感染；妊娠相关MERS-COV，8例对胎儿有影响，3例胎儿死亡，平均胎龄为(28.4±6.3)周[13]。关于SARS-CoV-2，目前报道的病例显示，儿童感染率相对成人较低，发病年龄从新生儿(36小时日龄)至18岁，无性别特点，相对成人来说具有聚集性发病特点[14-20]。其传染源主要是已感染的肺炎患者，无症状感染者与处于潜伏期或恢复期患者也是主要传染源，经呼吸道飞沫传播是其主要传播途径，亦可通过接触传播，目前已在粪便中检测到病毒，有可能会通过粪便污染环境而进行传播，尚不能确定存在母-婴垂直传播、粪-口传播可能。该病毒潜伏期一般为3～7天，多数不超过14天[14-19]。

3 临床特点

3.1呼吸系统 众所周知，所有冠状病毒都会引起呼吸道感染。Ogimi等[21]研究指出，免疫功能低下儿童感染HCoV后可能更易进展为重症。SARS-CoV感染最严重且最具侵略性的是肺炎。但在儿童中，疾病严重程度远低于成年人。在<12岁患儿中，SARS临床表现一般比>12岁患儿轻，病程较短，只有5%感染儿童入住重症监护病房，在小于12岁患儿中仅有<1%需要机械通气，目前无死亡病例[12]。一项研究显示数例感染SARS-CoV儿童在单独接受支持治疗后痊愈，无后遗症[22]。

MERS-CoV感染病死率高，临床特点为进行性加重，从无症状感染到重度肺炎伴急性呼吸窘迫综合征，可出现脓毒性休克和多器官衰竭，最终导致死亡[23]。但是，儿童MERS-CoV 感染大多数病例是无症状的，患有基础疾病的儿童可能会发生严重疾病[24]。关于SARS-CoV-2在儿童方面最新研究指出，整体儿童病例数较少，主要为轻型与普通型，危重症病例更少，3例儿童危重症病例，其中2例存在基础疾病，尚无死亡病例报道[18-19，25-27]。临床表现以发热最常见，其次为咳嗽，较少有鼻塞、流涕等上呼吸道症状，儿童亦存在无症状感染者，在病原学方面有合并其他病原体可能，与成人病例相比较，儿童病情更轻，恢复时间及排毒时间更短，预后更好[15, 18-19, 25, 27]。其他4种人冠状病毒(OC43、229E，NL63和HKU1)临床表现几乎是相似。一项关于儿童急性呼吸道感染研究指出，其临床特征为上呼吸道感染、流感样症状和下呼吸道感染[11]。在大多数健康儿童中，病毒导致呼吸道感染症状较轻，在几天内自愈。在此次研究中也对所有感染HCoV阳性患者的样本进行了11种其他常见呼吸道病原体的检测，最常见合并感染病原体是流感和呼吸道合胞病毒[11]。

3.2呼吸外系统 在儿童中，从未报道过SARS-CoV感染呼吸外表现，如肝炎和中枢神经系统功能障碍等。但是，其他HCoV都可能引起呼吸道以外其他系统的症状和体征。有报道指出腹痛，呕吐和腹泻可能是非SARS冠状病毒引起急性感染最初症状，在粪便样本中能够检测到HCoV，间接提示消化道症状有可能是病毒侵入肠粘膜引起的[28]。四种人冠状病毒(OC43、229E，NL63和HKU1)与急性和慢性中枢神经系统疾病有关[29-30]。有研究表明，慢性脱髓鞘小鼠可能是由另一种CoV(mouse hepatitis virus，MHV)所导致的神经细胞感染，其与HCoV-OC43属于同一抗原组，具有相似结构，间接证明HCoV-OC43可能会导致人类中枢神经系统感染[31]。并且，MHV在神经细胞感染期间会诱导分泌促炎因子，如白细胞介素(IL)1β、肿瘤坏死因子及IL-6等，在感染儿童中枢神经系统中HCoV-OC43可能起类似作用从而导致严重脑损伤[32]。HCoV-229E和HCoV-OC43感染与多种慢性神经系统疾病(包括多发性硬化症)发生有关，在这些疾病患者脑组织解剖中上述病毒的检出频率比健康患者高[33]。国外一项对感染HCoV-HKU1的10例儿童进行研究，发现一半儿童存在热性惊厥[30]。Esper等[34]在11例川崎病儿童中的8项呼吸道标本中检测出HCoV-NL63，在22例年龄匹配对照组中仅1项，表明川崎病发生可能是与HCoV-NL63感染有关。在关于SARS-CoV-2儿童病例相关文献中指出，可表现为乏力、肌痛、恶心、呕吐或腹泻等肺外表现，如45天小婴儿仅表现为频繁呕吐，1例危重症儿童感染病例以腹泻、呕吐为首发症状，随后出现发热伴呼吸急促，1例新生儿以打喷嚏、伴间断吐奶为主要表现，病程中有一过性的发热及腹泻[16，19，26]。在最新专家共识中也指出临床表现中可有意识障碍、惊厥、拒食或喂养困难，提醒儿科医生需注意部分感染儿童可无呼吸系统表现，仅表现为肺外系统，如消化系统、神经系统等，以减少漏诊可能[15，19]。

4 辅助检查

4.1实验室检查 与成人不同，SARS-CoV-2感染患儿的白细胞计数及淋巴细胞绝对数大多正常。超敏C反应蛋白正常或一过性升高，降钙素原基本正常，但危重症病例中可表现为CRP、乳酸脱氢酶升高现象[19]。

4.2病原学 关于人冠状病毒实验检查，多使用实时荧光 RT-PCR检测进行病毒核酸检测。选取标本主要是咽拭子或上呼吸道分泌物，对于MERS-CoV检测的标本主要是下呼吸道分泌物(支气管肺泡灌洗液、痰)，在下呼吸道分泌物中病毒浓度最高[35]。在最新儿童SARS-CoV-2专家共识中指出选取血液及呼吸道作为检测标本[15, 19]。在关于1例新生儿感染病例中发现，该患儿咽拭子核酸检测转为阴性，但肛拭子核酸检测仍为阳性，对于有消化道症状患儿，同时采取咽拭子及肛拭子作为标本进行核酸检测可能更有意义[16]。对于危重症疑似病例建议重复采集上呼吸道标本，若为机械通气可采取下呼吸道标本[25-26]。

4.3影像学检查 胸部正位片在疾病早期无特异性改变，漏诊风险高，建议早期行胸部CT检查，尤其采取肺部高分辨CT检查。SARS-CoV-2感染患儿胸部影像学(包括肺部高分辨CT)提示：病变部位多位于双肺外带胸膜下，病变较小，双下肺病灶较多，相对较局限，弥漫性分布相对少，较少累积多个叶段，胸膜无损，磨玻璃影不如成人典型，在胸部CT可观察到小结节状磨玻璃影，部分呈淡薄云雾状[14-15, 17, 19, 36]。

5 治疗及预防

到目前为止，没有针对人类冠状病毒感染特效药物，主要为对症支持治疗。关于SARS-CoV-2，可选取干扰素α雾化及干扰素α2b喷雾剂抗病毒治疗，但雾化时可产生气溶胶，在普通病房进行该项治疗时需警惕气溶胶产生，有增加疾病传播风险可能[15]。对于MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2预防，强调标准预防和早期诊断。要加强手卫生，戴口罩，做好消毒，对于儿童更应该注意玩具的消毒处理，也应该注意各种消毒液的安全性，还需注意排泄物处理，要严格隔离确诊及疑似患儿，直至RT-PCR检测结果反复阴性方可接触隔离。同样，应该隔离密切接触人群，进行医学观察，最短期限为最后一次与确诊病例发生无效防护接触或可疑暴露后14天[14-15, 19, 22-23]。

6 疫苗

尚无有效疫苗，关于MERS-CoV已经有几种疫苗在动物模型中被证明是有效，最初的临床研究已经开始，考虑到该疾病罕见性，目前疫苗接种能否在一定程度上预防感染进行讨论[37]。关于SARS-CoV-2病毒，已分离出病毒毒株，其疫苗研究已经进入临床试验阶段，相信在不久的将来会进入市场，应用于临床。确定冠状病毒发病机制，了解宿主免疫反应，将大大提高临床医务人员设计疫苗能力，减轻疾病负担。人冠状病毒可引起儿童感染，主要为呼吸道感染，也存在肺外表现，在MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2可引起严重呼吸疾病的病例中引起儿童感染较少，相对重症病例更少，其余四种冠状病毒可引起较多儿童感染，但多为轻症，一般为上呼吸道感染，具有自限性。七种冠状病毒均可采用RT-PCR进行检测诊断。早期诊断及标准预防、及时隔离为有效的减少病毒传播手段，目前尚无有效抗病毒药物及疫苗，多为支持治疗。