肝豆状核变性的神经影像学表现

谢安木， 栾梦葶， 王 莹， 石万达

（青岛大学附属医院神经内科，山东 青岛266000）

肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration）又称威尔逊病（Wilson disease，WD）。WD作为一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因已被定位于13q14.3ATP7B[1]，发病率男性高于女性[2]。WD的临床表现变化各异，可在不同的年龄段起病，绝大多数发生于5～35岁的儿童到青少年期[3]，这可能反映了肝脏潜在铜的储存能力[4]。以肝脏症状起病的患者发病年龄多早于脑型等其他类型，年龄较小的WD患者通常以不同程度的肝功能受损表现起病,而年龄较大者多以神经或精神症状起病[2,5]。WD的临床症状中，神经系统症状主要涉及肌张力障碍、癫痫发作、舞蹈症、构音障碍、静止性震颤和其他精神疾病[6-7]。出现了神经系统症状者,多已存在尚未引起临床症状的肝损害，若未予治疗，最终都会出现肝脏和神经损害症状[8]。早期识别和迅速治疗对于WD的康复和改善生活质量至关重要。

以神经系统表现为著的WD患者，病变最常累及的部位是基底神经节结构的壳核，其次是纹状体和苍白球[5]。与脑型患者相比，以肝脏受损起病的WD患者脑部的结构和功能性损伤较轻微，而金属沉积两者差异不显著[9]。WD患者铜代谢异常产生的铜毒性会直接影响中枢神经系统，又会间接通过铜诱发的肝病导致大脑结构的形态和生理变化[6]。血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性减低，金属铜沉积在脑组织内而导致细胞损害、慢性缺血、脱髓鞘及胶质增生，进而产生水肿、血管改变、坏死及海绵状变性[10]，尤以组成椎体外系的基底节神经核团显著[11]，包括豆状核（壳核、苍白球）、尾状核、丘脑、中脑、桥脑、小脑齿状核、皮质萎缩和白质改变[10]。

CT平扫

WD患者CT平扫主要表现为双侧基底节区对称性边界模糊的低密度病灶,豆状核处最多见，尾状核、丘脑、小脑等也可出现[12]。同时还可见不同程度的脑萎缩，WD患者出现脑萎缩多由于病灶累及脑组织深部核团,故而易出现相邻的脑室扩大、脑实质组织变小、侧裂池与脑沟增宽[13]。与健康人群相比，WD患者早期的病变是皮质萎缩（尤其是额叶和顶枕区）、白质改变（广泛脱髓鞘、大脑和小脑组织海绵状变、无活动性神经胶质增生、尤其是额叶和颞叶皮质下白质和胼胝体），以及锥体外系异常（尾状核萎缩、壳核和丘脑软化空洞以及中脑的海绵状变）[14]。随着病程的进展，特殊染色可见基底节有颗粒状铜沉着,壳核和尾状核萎缩,上述部位囊变、软化、神经元脱失、水肿及胶质增生相继出现，类似变化还可以出现在苍白球、丘脑等部位,小脑齿状核以及大脑皮质也可有上述表现。另外还会出现中脑变性[6]。而在非神经性WD患者中，大脑和小脑萎缩的变化很规律[6]。

磁共振成像

大部分WD患者神经系统的变化可以有磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）异常，只有约10.5%的WD患者有明显神经系统症状而脑部MRI表现正常，并且有精神异常症状的患者脑MRI也可能正常[11]。脑部MRI报告的变化范围从“正常MRI”到涉及神经节结构和白质的“广泛异常”[15]。生理条件下，在蓝斑和黑质中可发现铜的沉积，而在WD患者中，大脑所有区域的铜浓度都会增加，但主要影响基底神经节和小脑核心区域，铜浓度最高、病变和星形胶质反应最明显的区域是壳核[16]。

既往文献对56例WD患者进行研究，其中女性29例，男性27例，临床症状发作的平均年龄为（14±6.8）岁，MRI异常表现的持续时间为（3.1±4.9）年，发现所有WD患者的信号改变均涉及基底神经节结构[15]。在66%的患者中观察到纹状体和脑干信号改变的组合。同样，在58.9%的患者中同时出现了丘脑和脑干同时受累。55.3%的WD患者纹状核、丘脑和脑干共同受累，并具有实际诊断意义[15]。WD患者的颅脑MRI表现为双侧基底节对称性的异常信号变化，T2WI图像呈高信号,T1WI轻微低信号,水肿、神经胶质增生明显时T1WI可表现为低信号。大脑白质、脑干和小脑齿状核偶尔也可见到长T1、长T2信号变化。对称性基底节区的异常信号同时有累及脑干的病灶是WD的影像特征之一[17]。当灰质核团受累及时，可表现为所谓的“蝴蝶征”或“八字征”改变[18]。病变累及脑白质时主要分布在额叶或顶叶皮层下白质内，受累脑质可萎缩，以豆状核及尾状核头部为主,故而出现额角扩大表现[19]。在WD的众多MRI特征中，只有“大熊猫脸”征具有特征性，但并非诊断WD的必要条件[15]。“大熊猫脸”征的特点是T2WI图像上的红核部位呈现对称性的低信号,为大熊猫的眼,红核周围的内侧丘系、大脑脚上部、红核脊髓束及皮质脑干束神经纤维受累表现为T2高信号,构成大熊猫脸上半部白色的轮廓；而双侧上丘脑、中脑导水管周围灰质神经核团是正常的，其短T2信号及中脑导水管的长T2信号构成了大熊猫脸的下半部，可将WD与其他早期发作的锥体外系疾病区分开[20]。由于“大熊猫脸”征的经典标志不常见（18%），白质病变很少见，严重的皮质病变也很罕见（2.6%）[21]。如果发生慢性肝病，并有门静脉分流，患者可能会出现内部苍白球和壳核的双侧T1WI高信号，并可能延伸至下丘脑和中脑区域，这些MRI异常对应于与星形胶质细胞水肿相关的锰沉积物[11]。WD与其他锥体外系疾病可通过MRI表现区别开：①基底神经节、丘脑和脑干的信号变化同时发生；②“大熊猫脸”标志；③中脑顶盖变化；④脑桥中央髓鞘溶解样变化[15]。

另有研究发现，以神经系统症状为主要表现WD患者的T1WI图像中，经常出现基底神经节和小脑区域（丘脑、苍白球、黑质、红色核、小脑核）以及脑桥中的轻微信号变化[22]。相比之下，在鉴别诊断的背景下，还必须始终考虑存在轻度肝性脑病[6]。在T2WI图像中，脑型WD患者显示其壳内信号改变，壳状核的病变模式相当于海绵状营养不良，而其他基底神经节结构很少受病变影响[23]。另外，T2WI-MRI中壳核轻微的信号改变是非神经性WD的特征[24]。在神经病学队列内，在T1或T2加权MRI数据中，假性帕金森病（pseudoparkinsonism，PP）型、假性硬化（pseudosclerosis，PS）型和心律失常（arrhythmic type，hybrid,H）型，这3种临床疾病病程之间没有明显区别[6]。脑型WD患者发病时长与脑部MRI的T2序列表现呈正相关；肝型WD患者发病时长与脑部MRI的T2序列表现无相关性；两型发病年龄及确诊年龄与脑部MRI的T2序列表现均无相关性，并且肝型、脑型WD患者颅脑各部位T2序列与发病时长无相关性[17,25]。

磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）在中枢神经系统疾病诊断和治疗中的应用十分广泛，其原理是利用组织内水分子的无规则运动，在扫描时加入对称的弥散敏感脉冲来测量组织中活体水(自由水)的运动状态。WD患者的DWI信号增高，代表病灶早期脱髓鞘改变，细胞毒性水肿导致水分子弥散受限，而当DWI信号减低时，则反映病灶进入慢性期，表现为细胞变性和髓鞘轴突缺失[18]。这一信号改变的对比有助于临床上判断WD病程的进展。

此外，病程超过1年的患者MRI几乎均有异常表现，而MRI异常的患者病程明显长于MRI正常的患者[26]。这些发现表明，患有早期WD的患者可能没有MRI异常，这反过来又凸显了神经系统症状对及时诊断的重要性。总之，当存在神经系统症状时，MRI异常对评估疾病进程有重要作用。

磁敏感加权成像

磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）在显示顺磁信号方面的能力优于传统的MRI[27]，是对脑金属浓度的体内评估。铁、铜是顺磁性元素，会增强局部磁场[28]，SWI对铁和铜非常敏感，已有研究证明其在铁沉积中的效用[29]。铁代谢受铜的影响，铁积累与SWI信号变化呈负相关[30]。WD患者的大脑SWI异常信号会同时影响铜和铁的沉积[31]。WD是一种以铜代谢紊乱为主要机制的疾病，现在越来越多的研究表明铁代谢也受到干扰[32]。有体外实验表明，铁浓度的增加可能导致神经细胞死亡[29]。SWI有助于增进对WD患者矿物质沉积病理生理学的了解。 但是，WD患者SWI表现的相关报道较少，目前只是作为预测和优化WD的诊断和治疗策略的辅助检查手段。因其无法定量测量大脑矿物质的沉积[28]，关于SWI中金属沉积的特征以及WD患者金属浓度与临床状况之间的相关性还需要进一步确定。

定量磁敏感图

定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种描述和量化磁化率源的磁共振技术，在过去几年中取得了快速进展。QSM已经成为磁共振技术中监测脑内铁沉积的有力工具[33]，可以识别WD患者的基底神经节中升高的铁水平。WD患者基底神经节的磁化率值增加可能反映了顺磁铜的异常沉积，鉴于铜对脑组织磁化率的贡献较小，尚不清楚铜、铁或两者都是造成这种情况的原因。在有神经系统症状的WD患者中，磁化率值最高，但在有孤立肝脏症状的患者中，磁化率值也升高，这表明QSM可以作为WD的早期标志之一[34]。

正电子发射计算机断层显像

正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）可在存在神经系统疾病的情况下对功能缺陷进行清晰且无误的验证[35]。在既往的研究中，对WD患者神经系统进行PET检查，在纹状体水平（皮质和基底神经节）的整个水平横截面上，葡萄糖代谢率显著降低[36]。在尾状核、壳状核、丘脑和小脑齿状核区域中葡萄糖代谢率相较于正常人群均有不同程度降低[36]，受影响最严重和最规律的区域是尾状核[37]。非神经系统性WD患者的葡萄糖代谢率均未降低，这与神经系统队列研究的结果形成鲜明对比[6]。

小 结

目前关于WD的主要诊断条件：①角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）；②血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）<200 mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位；③肝铜含量>250 μg/g（干重）；④24 h尿铜排泄量>100 μg。⑤铜与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰表现[8]。WD患者绝大多数影像学表现阳性且具有典型征象，多表现为双侧对称性发病的基底节及丘脑的异常密度信号，也可向下累及桥脑、小脑中脚，向四周累及双侧大脑半球白质[6,38]。大部分WD患者的临床表现可出现神经系统相应部位的影像学异常，临床中影像学检查对于该疾病的诊断必不可少，MRI是目前影像检测手段中最灵敏的方法，因为其可以在出现锥体外系运动症状之前，甚至在没有神经系统症状的患者中，唯一一种能够检测形态变化的成像方法。急性期弥散受限也可帮助临床医师观察病情进展，SWI可视化地呈现脑内金属沉积的情况等。但是对于影像学表现阴性的患者也不能掉以轻心，应结合其他如血铜、尿铜及CP等实验室检查，防止漏诊。