肝豆状核变性的超声诊断

洪铭范

（广东药科大学附属第一医院神经内科，广东 广州510080）

肝豆状核变性又称威尔逊病（Wilson disease，WD），是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，因铜离子在肝、肾、脑、角膜等组织广泛沉积而发病。研究表明WD患者除了早期出现肝功能异常、肝纤维化、脾肿大、脾功能亢进外，还存在肾脏、胆囊、心脏等器官损害。近年，超声医学不断进展，不仅在形态检测上由二维超声发展了三维、动态三维（四维）超声，由黑白超声发展为彩色多普勒超声及组织多普勒超声，而且还迎来了超声医学第3次革命，超声造影、弹性成像、容积成像、管腔内超声等技术的飞速发展[1-2]。人工智能已被探索应用于超声诊断，以期为临床提供更高效、准确、便捷的超声诊断系统[3-4]。随着超声技术的进展，超声在WD患者的早期诊断、肝纤维化分级诊断、病情评估方面将具有越来越重要的价值。

肝 脏

一、肝脏B型超声（B超）声像图

肝脏损害往往是WD最早出现的临床表现，轻者可仅表现为肝功能异常，或有易被忽视的轻微食欲下降、乏力；重者可表现类似急性肝炎、肝硬化、门静脉高压，甚至急性暴发性肝炎样症状。B超是临床常用肝脏损害的检测方法，我国通过对近万例患者肝脏超声的临床研究，发现WD患者不同程度的损害具有一定特征性的超声改变。随着病情的发展，WD患者肝脏病变的声像图可以由轻向重转变；但经过规范治疗，也可能由重向轻转变。

WD肝脏损害的声像图由轻至重可分为以下6种类型[5]。

1.轻微病变型：表现为肝脏形态、大小正常，包膜光整，密度均匀，血管形态正常，走向清楚，仅肝脏回声光点轻度增粗、增密。

2.脂肪肝型：根据脂肪浸润区范围又可分为下列3型。①均匀弥漫性脂肪肝型：表现为前半肝回声光点增强且细密，由浅至深回声强度逐渐递减至微弱稀少，后半肝轮廓难以分辨，血管走向模糊不清；②非均匀弥漫性脂肪肝型：表现为弥漫不均匀性回声增强（脂肪浸润区），其中夹杂大小不等的类圆形实质性低回声区（直径5～35 mm残存的小片状正常肝组织），血管走向模糊不清；③团块性脂肪肝型（又称多灶脂肪型）：表现为全肝多发散在的形态欠规则、大小不等的回声增强（10～20 mm、脂肪浸润区），其间为光点均细的实质性低回声（正常肝组织），血管走向模糊不清。

3.星光征型（又称光点闪烁型）：表现为肝内光点增多、增粗、增强，边界清楚，大小较均一，散在分布于实质性的低回声背景中，似夜空繁星闪烁，肝内血管尚清晰。

4.岩层征型：表现为肝内显示宽窄不一、强弱相间的条索状光带回声，构成分层状似地层断面的岩层，肝内血管欠清晰。

5.树枝光带型：表现为肝内增多、增粗、增强的光点沿门静脉及其分支分布，构成树枝状强回声带，声像图近中心部回声强，近边缘部回声弱，肝周边部回声呈网格状，肝包膜欠光滑，肝内血管模糊。

6.结节型：肝实质由颗粒状高回声结节构成，结节的大小相近（大部分直径在1～5 mm），肝包膜不光滑，肝内血管减少近消失。

轻微病变型、均匀弥漫性脂肪肝型、非均匀弥漫性脂肪肝型以及星光征型提示肝脏损害较轻，多为症状前期患者或仅有肝功能异常者。团块型脂肪肝型为严重的肝脏脂肪变性，部分未得到及时治疗的患者可较快转化为结节型。岩层征型肝硬化前期的声像图是WD患者临床最为多见的，有报道1 200例WD患者中，岩层征型占35.2%[6]。树枝光带型提示早期肝硬化，往往同时出现门静脉高压征象。结节型为所有类型中最严重的，临床多同时伴有肝硬化各种并发症[6]。

二、肝脏弹性成像

WD患者大多存在不同程度的肝纤维化，正确诊断其程度对WD完整治疗方案的制订具有重要意义。肝纤维化程度的判断及肝硬化的确诊目前主要依据病理学、血清学及影像学检查，肝活检仍然被认为是“金标准”。超声弹性成像技术作为一种非创伤性定量分析肝纤维化的新技术，目前已成为肝纤维化诊断的常用方法之一。超声弹性成像技术可分为两大类：一类是剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE），包括瞬时弹性成像（transient elastography，TE）、声辐射力弹性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、实时SWE；另一类是压迫式弹性成像，主要为实时组织弹性成像（real-time tissue elastography，RTE）[7]。

在慢性病毒性肝炎患者的研究中发现，不同的弹性成像技术因原理不同而各具特点。在中重度肝纤维化的弹性成像研究中，TE诊断准确性最佳，而SWE的诊断灵敏度及特异度最高；在肝硬化期肝纤维化的弹性成像研究中ARFI的诊断准确性最佳；RTE独具压力形变成像则能定性、半定量判断肝纤维化分级。临床依据上述特点合理应用将取得更好的效果[8]。

目前国内外均有文献报道应用SWE技术检测WD患者肝纤维化程度，探讨其临床应用价值[9-11]。王晓静等[11]发现正常对照组、肝型组、肝-脑型组之间杨氏模量均值Emean、最大值Emax、血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前胶原（procollagenⅢ，PCⅢ）均依次增加（均P<0.05）。杨氏模量Emean与HA、PCⅢ呈正相关（r=0.526、0.495，P<0.05）。表明SWE技术可量化肝纤维化程度，为临床提供客观诊疗依据。王佳佳等[12]采用ARFI结合SWE技术对并发脾脏增大的24例和不伴脾脏增大的14例WD患者进行了肝脏剪切波速（shear wave velocity，SWV）检测，定量评估合并脾脏增大的程度与肝脏质地变化的相关性。结果表明脾脏增大的WD患者SWV明显增快，提示脾脏增大和肝硬化程度相关，希望以此为WD脾脏增大患者的肝脏预后判断、外科是否干预等临床治疗提供参考依据。WD属罕见遗传性疾病，亟待临床大样本的研究，相关研究一定会为WD肝纤维化的分级诊断和治疗带来崭新的成果。

三、彩色多普勒超声对肝、脾血流检测

随着肝脏纤维化程度的加重，最终演变为肝硬化。血流的改变是肝硬化、肝功能进一步恶化的重要病理生理环节。门静脉高压及脾静脉回流障碍导致脾肿大，脾动脉血流增快、增多，血流增多又进一步加重脾脏的肿大。由于分流的原因，脾动脉血流增多，肝动脉血流可出现下降，甚至导致“脾动脉盗血综合征”。肝动脉血流下降进而导致肝脏组织相对缺血、缺氧，加重肝功能异常，随之门静脉压力进一步增高。肝硬化患者并发的食管胃底静脉曲张破裂出血、脾功能亢进、腹水、直肠静脉丛曲张等并发症也均与相关的血流异常密切关联。临床上对肝纤维化、肝硬化的病情判断多强调肝功能、肝纤维化程度的检查，而相关血流异常的动态监测及干预对肝纤维化进程的评估与治疗应受到临床重视。脾切除术或脾动脉栓塞术治疗脾功能亢进不仅能缓解血细胞破坏，同时也纠正血流异常状态[13]。

彩色多普勒超声是广泛应用于血管形态和血流的检测方法。常丽娜等[14]对不同程度脾脏肿大WD患者进行了右肝动脉、脾门处脾动脉血流速度检测，发现脾脏厚度的增加与右肝动脉血流速度下降、脾动脉血流速度增快程度呈正相关；王佳佳等[15]对108例行脾切除术的WD患者手术前后1周门静脉右支内径及最大血流速度、肝右动脉最大血流速度进行了研究，结果发现门静脉右支内径无明显改变，但血流速度明显下降，同时肝右动脉血流速度明显上升。认为脾切除后门静脉系统、肝动脉系统的血供会发生明显变化，肝动脉血流的增快改善了肝脏的缺氧及营养状态，有益于肝功能的恢复，使用彩色多普勒超声对门静脉、肝动脉血流进行长时间动态观察可为术后临床评估肝功能情况提供依据。

脾 脏

脾肿大及脾功能亢进是继发于WD患者的肝脏纤维化、门静脉高压常见并发症。门静脉压力的增高，脾静脉汇入门静脉血流的阻力增大，使脾脏缓慢进行性充血增大，出现组织及纤维增生，网状内皮系统也增生活跃，导致大量外周血细胞破坏，出现贫血、出血倾向及免疫功能下降，即脾功能亢进。超声检查的相关研究主要集中于WD患者的脾脏大小、脾肿大的发生率及其与脾功能亢进的相关性，近年有研究关注脾动脉血流异常及其临床意义的探讨。

胡纪源等[6]对1 200例WD患者腹部超声研究发现，939例（78.3%）存在不同程度的脾肿大，863例（71.9%）合并脾功能亢进，占脾肿大患者的91.9%。脾脏体积增大的发生率与肝脏病变的程度相关，但并非肝脏病变越重脾脏增大越明显，在所统计的1 200例患者中弥漫型脂肪肝、团块型脂肪肝的患者脾肿大的比例就高达90%以上，值得关注。

肝脾动脉血流动力学的检测对WD脾肿大患者的临床评估具有重要意义。有研究发现随着脾脏增大，脾动脉收缩期最大血流速度明显增快，而肝右动脉的最大血流速度则逐步下降，且上述改变与肝功能的损害程度密切相关。认为其可作为WD脾大、脾功能亢进、是否手术治疗进行评估的实验指标之一[15]。陈晓艺等[16]发现WD脾功能亢进患者行脾切除术后，肝右动脉的血流速度较术前增快，肝功能获得一定程度的改善。脾脏血流动力学检测应该还可为脾动脉栓塞治疗提供精准的方案，可根据脾脏的大小、脾动脉的具体分支与血供情况决定栓塞的动脉及其部位，以使临床疗效及术后并发症控制在最佳状态[13]。有关肝动脉血流动力学的研究尚待更多病例、多中心的研究，以进一步确定其临床价值。

胆 囊

WD患者较一般人群更易合并胆囊病变。Resenfield等[17]报道WD患者并发急性或慢性胆囊炎、胆石症者为5%～12.5%。洪铭范等[18]对200例WD患者研究发现胆囊异常的发生率为41%，李保启等[19]报道为38.36%。胆囊病变的发病机制可能与铜沉积直接损伤胆囊或肝脏病变导致胆汁分泌异常有关，但在其他原因引起的肝硬化患者研究中也发现胆囊异常发生率较高。WD患者的胆囊异常往往缺乏临床症状，而是在B超检查时发现。少数WD患者，尤其是肝硬化失代偿期并发腹水的患者，可出现胆囊炎急性发作，甚至可能并发腹水感染。胆囊超声异常可见胆囊增大，胆囊壁毛糙、增厚或（及）双壁征，胆囊结石、胆囊息肉等。胆囊异常以具有早期肝症状、肝-脑型及肝受损程度较重的患者更为多见[18-19]。

胡纪源等[6]的研究，1 200例WD患者中合并慢性胆囊炎表现者253例（21.1%），胆囊壁水肿107例（8.9%），胆石症64例（5.3%），胆囊息肉17例（1.4%），胆囊增大6例（0.5%），胆汁淤积征3例（0.3%）。

肾 脏

由于铜的大量沉积，WD患者肾脏可以在早期出现病变，少数患者甚至可以蛋白尿、下肢水肿或肾病综合征为首发症状。肾脏病理学研究认为WD患者的肾脏铜沉积可达正常人的数十倍，且主要沉积在肾皮质肾小管上皮细胞内，使肾小管上皮细胞扁平化，基底膜增厚。由于肾小管损害和肾功能不全，从而发生肾小管对葡萄糖、氨基酸、硝酸盐、HCO3-等的再吸收障碍，引起肾性尿糖、高磷尿、高钙尿及肾小管酸中毒，继而出现低血钙伴发血枸橼酸盐降低、尿枸橼酸盐减少和尿钙增多，同时碱性尿易发生钙结晶沉淀而形成结石[20]。

WD患者肾脏损害声像图与其他肾脏慢性病变相比具有一定的特异性，其异常主要表现为肾脏皮质回声异常、钙盐沉积及结石的声像图改变，而肾脏大小及形态无明显异常。具体表现为肾脏皮质颗粒回声增粗、增强，呈点状、斑片状或条索状高回声，且分布杂乱，而髓质和肾窦回声未见明显改变，皮质髓质界限清晰或略欠清晰。而其他慢性病变，尤其引起肾功能不全者肾脏多缩小，皮质、髓质境界模糊不清，实质回声增粗、增强、杂乱，肾实质与肾窦部境界欠清，甚至全肾脏呈类实质回声；钙盐结晶主要沉积在肾锥体及肾窦内，通常表现为双肾锥体回声均匀或不均匀性增强的肾锥体反射，强度介于结石与肾窦回声之间，围绕肾窦放射状排列，呈典型的“孔雀征”，其后无明显声影；结石型表现为肾窦内强回声团块，伴明显声影，其边缘光滑，直径4～10 mm，以单发为多，可伴有局部肾小盏积水图像，输尿管不扩张[21-22]。

常丽娜等[21]报道60例肾脏超声异常的WD患者，其中肾皮质受累型45例，锥体钙化型15例；苏增锋等[22]对120例WD患者进行了肾脏超声检测,正常者16例，均为早期或急性起病者；异常者104例，其中皮质病变型78例，钙盐沉积型12例，结石型14例，而后两者也均有皮质异常。

心 脏

WD患者合并心血管损害症状并不少见，有时甚至是突出的临床表现。心血管异常除了与铜沉积心脏组织有关外，肝硬化所致的肺动脉高压等循环异常也是病因之一，肝硬化患者可出现心肌、心功能、心脏传导异常，甚至猝死[23-24]。尸检发现WD患者镜下均可见心肌间质纤维化，心肌不同程度的浊肿、空泡变及萎缩，局灶性、间质性或血管周围心肌炎。部分患者存在心脏肥大、房室结退化、心脏传导系统周围分别有少量炎细胞浸润、小片出血[25-26]。近年心脏磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）也证实部分WD患者存在心室整体径向及周向应变减弱、心房颤动、心力衰竭，心脏异常在神经症状严重者中更为突出[27-28]。

超声心动图是临床较为常用的心脏结构及功能评价的方法之一。Hlubocká等[29]对42例WD患者行超声心动图检查，结果发现患者室间隔和左心室后壁的厚度明显增加，9例患者存在向心性左心室塑型，1例表现为左心室肥大。刘桂芝等[30]对60例WD患者进行心电图和超声心动图检查，结果发现34例（57%）存在心律失常、左心室肥大及左心室高电压、ST-T改变、早期复极波、下壁异常Q波和Q-T间期延长等心电图异常。超声心动图发现11例（18%）存在左心室肥大或室间隔和（或）左心室后壁增厚、左心房肥大、瓣膜关闭不全或反流、左心室舒张功能下降等异常。

WD患者可合并心脏损害，且大多为隐匿无相应症状者，临床应高度重视，进行心电图、超声心动图等相关检查以发现早期异常并干预。

基底节

采用经颅超声（transcranial sonography，TCS）对WD患者基底节损害及铜沉积的研究国外有多篇文献报道，但鲜见国内相关研究。Walter等[31]2005年首次采用TCS对18例有症状及3例症状前WD患者基底节进行研究，发现所有有症状患者及2例症状前患者豆状核呈高回声，10例患者黑质出现高回声，认为高回声与铜沉积的相关性高于组织的胶质增生。Svetel等[32]对54例WD患者的研究结果相似，其豆状核及黑质的高回声发生率明显高于对照组，且发现WD存在第三脑室增宽，伴有共济障碍的6例患者均有红核的高回声现象。Skowronska等[33]对34例WD基因存在1个突变位点的携带者进行了脑MRI及TCS比较研究，25例双侧豆状核及11例黑质出现回声增强，而18名健康对照组仅1名黑质出现类似改变，而MRI仅2例分别在苍白球和黑质出现长T2信号，提示WD基因携带者虽然不发病，但较非携带者可能存在不同程度的铜离子沉积，TCS对铜离子沉积的早期改变明显优于常规MRI检查。WD患者基底节的高回声改变是否与铜离子沉积有关，Walter等[34]采用研究者盲法对15例WD死者及1例非WD死者的脑组织进行TCS图像分析，并同时进行壳核铜、铁含量测定，发现所有WD患者的豆状核均存在高回声，且与铜离子含量相关，而与壳核铁离子含量、死亡年龄、病程、生前的血清铜和铜蓝蛋白无相关性。由此认为豆状核高回声与铜离子含量有关，治疗中进行相关检测可作为驱铜治疗疗效判断的客观指标。

结 语

在CT、MRI等技术已经普及的今天，超声技术在WD患者的诊断、病情评估中仍具有重要价值。目前临床上有关WD患者的超声检查主要应用于肝、脾、胆囊等组织声像图检查，随着超声技术发展，有关肝脏纤维化程度、肝脾血流动力学监测、肾脏和心脏的超声检查应得到进一步重视和进行相关的大样本病例的研究。国外近10余年有20多篇研究文献认为经颅脑基底节超声可以较好反映铜离子沉积及病变情况，应引起国内研究者高度关注和探讨。