无症状高尿酸血症与心血管疾病和肾脏疾病关系的研究进展

杨 洋， 龚艳春

（上海交通大学医学院附属瑞金医院全科医学科，上海200025）

无症状高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是指血清尿酸水平升高(通常>404.6 μmol/L)，但无临床痛风，美国统计其患病人群约3 800万，占美国成年人的16.9%[1]，并且在过去几十年有所增加。目前的研究证据表明，心血管疾病被认为是较常见的非感染性疾病之一，是大多数发展中国家的主要死亡病因。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）也是重要的世界性公共卫生问题，CKD患者血清尿酸普遍增高，但并未引起足够重视。CKD发展为终末期肾病的概率极大，发现和阻止加重肾脏损伤的危险因素显得尤为重要[2]。许多证据表明，无症状HUA是心血管疾病和肾脏疾病进展的独立危险因素[3]。主要认为是过高的尿酸激活血管紧张素系统，抑制一氧化氮合成，介导微血管、大血管疾病的发生发展、尿酸钠晶体在组织中沉积，促进慢性炎症。此外，越来越多的相关证据表明，HUA与多种合并症紧密相关，包括卒中、颈动脉狭窄、心力衰竭、高血压、冠心病、肾脏疾病等。本文就HUA致病机制、无症状HUA与心血管疾病和肾脏疾病的关系作一综述。

HUA致病机制

当血尿酸水平>404.6 μmol/L，在生理温度和pH值下，血尿酸趋于饱和，即为HUA。虽然尿酸水平升高是尿酸钠晶体形成的关键因素，尿酸盐的溶解度也受温度、pH和各种离子浓度以及血清、滑液等含量的影响[4]。由于没有痛风，无症状HUA而未受到足够重视。

大部分尿酸主要在肝脏内产生，小部分在小肠内产生。由于黄嘌呤氧化还原酶促进嘌呤代谢为尿酸，在缺氧或炎症环境下，黄嘌呤氧化酶产生超氧阴离子和过氧化氢。活性氧自由基是黄嘌呤氧化还原酶氧化生成尿酸的副产物，产生过量活性氧自由基导致过度氧化应激，而氧化应激与炎症相互作用。尿酸通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶激活[5]、诱导血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖、增加NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein，NLRP3）水平并诱导NLRP3炎症小体激活[6]和线粒体功能障碍[7]来引导氧化应激。肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）激活被认为是尿酸引起血管病变的主要原因之一。HUA增加肾小球旁细胞肾素和内皮细胞肾素受体表达，同时降低致密斑一氧化氮合酶1表达[8]。尿酸诱导内皮细胞和VSMC中高迁移率族蛋白B1、炎症细胞因子和趋化因子，包括C反应蛋白、白介素（interleukin，IL）-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表达或释放[9]。此外，尿酸还能增加细胞间黏附分子（intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表达，促进巨噬细胞的黏附[9]。

这些机制不仅导致无菌炎症状态，而且集中诱导巨噬细胞的促炎极化，最重要的是树突状细胞的成熟。尿酸可以直接激活T细胞，并通过激活核因子（nuclear factor，NF）κB来促进Th17的分化。尿酸盐晶体也能启动B细胞受体信号转导，促进B细胞增殖。B细胞活化导致抗体产生，进一步激活补体系统，促进巨噬细胞极化，最终促进内皮功能障碍、血管重塑和纤维化。综上，HUA引起的免疫系统激活及其相关的血流动力学效应加重了全身高血压，导致终末器官损伤。

尿酸水平升高可促进肾小球前小动脉的管壁内膜增厚，增加肾小球毛细血管内压力，可能导致缺血和缺氧，这是肾小管间质纤维化的强力诱因。实验研究表明，HUA通过高血压和环氧合酶介导的血栓素诱导的血管疾病，加速肾功能恶化[3]。HUA引发的肾脏炎症也发挥了作用，尿酸诱导的NLRP3炎症小体刺激以及IL-1b的释放促进近端小管细胞趋化因子信号传入，进而导致小管损伤和蛋白尿。尿酸还可诱导Toll样受体依赖性的肾系膜细胞活化，增加局部趋化因子表达，通过降低E-钙黏蛋白表达，促进肾小管细胞上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT），通过上调肾小管上皮细胞赖氨酸氧化酶促进纤维连接蛋白合成[10]。这些改变在促进肾内炎症、间质纤维化和CKD的发展方面一致。

无症状HUA与心血管疾病

一、动脉硬化

血清尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物，被广泛认为是动脉粥样硬化的危险因素。作为动脉粥样硬化和血压控制欠佳的标志，尿酸的增加与内膜中层厚度（inteima-media thickness,IMT）的增加有关。一项包括2 644名参与者的前瞻性研究显示，尿酸值较高者尿酸每增加59.5 μmol/L，颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis,ICAS）、颅外动脉粥样硬化性狭窄（extracranial atherosclerosis stenosis，ECAS）（主要指双侧颈动脉）和外周血管动脉整体血管狭窄的风险增高1.75倍，尤其是ECAS的风险增高2.17倍[11]。一项血尿酸水平对超声探测颈动脉IMT和颈动脉僵硬度指数β影响的相关性研究表明，高尿酸组的颈动脉IMT和僵硬度指数β均高于正常尿酸组，血清尿酸水平与两者相关，推测尿酸可能在动脉粥样硬化的早期发展中起作用[12]。一项包含44例无症状HUA患者的横断面研究发现，无一例患者在颈动脉双能量CT下检测到尿酸盐沉积，无症状HUA是否真正无尿酸盐沉积，尚待进一步证实[13]。在一项基于韩国人群健康筛查中，研究了无症状HUA与动脉僵硬度之间的关系，通过臂踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）检测动脉僵硬度，在健康女性中，尿酸增高与动脉僵硬度增加独立相关[14]。潜在的机制包括，VSMC增殖导致低密度脂蛋白氧化，上调血小板衍生生长因子的表达，刺激炎症途径，尿酸通过黄嘌呤氧化酶途径产生活性氧，加剧动脉硬化进程[15-17]。但在男性中没有加剧动脉硬化的进程，这种性别差异在另一项研究[18]中得出同样的结论。究其原因，可能与女性雌激素效应相关[19]。目前，对于降尿酸治疗是否对控制颈动脉硬化有益尚无定论。一项日本的随机对照试验研究探索非布司他治疗是否延缓无症状HUA患者（尿酸>416.5 μmol/L）IMT进展，与非药物治疗相比，非布司他治疗24个月并不能延缓颈动脉粥样硬化的进展[20]。

二、充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）

CHF困扰着发达国家1%～2%的成年人[21]。由于CHF是大多数心血管病的终末阶段，尿酸可能在CHF中起重要作用。在一项包含2 749例无合并症HUA老年患者（≥65岁）的社区研究中，调查了无症状HUA对CHF发病的影响。结果显示，无症状HUA是预测无合并症老年患者发生CHF有价值的生物标志物，并且高尿酸使CHF的累计发生率增加2.15倍[22]。目前有证据显示，降尿酸可明显预防新发心力衰竭事件。近期一项纳入原发性高血压合并无症状HUA患者的随机、对照试验中发现，长期使用非布司他除了更有效降尿酸外，对降低高血压左心室肥厚、左心室舒张功能障碍具有明显优势，并且可降低新发射血分数保留的心力衰竭的风险[23]。

三、高血压

越来越多的证据表明血清尿酸盐可独立预测未来高血压[24]。尿酸导致高血压的潜在机制为尿酸盐诱导内皮细胞刺激RAS[25]，抑制内皮一氧化氮的释放和激活[26]，RAS激活引起肾血管收缩和血压升高，持续性肾血管收缩影响肾动脉粥样硬化，并可能导致盐敏感、肾依赖性高血压的发生[27]。

临床证据显示HUA为高血压的独立危险因素，并且与代谢综合征独立相关。有研究发现，无症状HUA是普通人群中老年顽固性高血压的强危险因素，在普通老年女性人群中，尿酸值>404.6 μmol/L可使顽固性高血压的风险增加3倍[28]。实践显示，尿酸的评估应在高血压人群中予以重视和推荐。但有相关研究表明血清尿酸盐对高血压的影响可能需要阈值效应，需进一步研究[29]。

四、卒中

血清尿酸与高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖等卒中的危险因素紧密相关[30]。然而，考虑到HUA患者有许多共病，难以在卒中的共同作用中层析出尿酸的作用。一项包含3 243例无合并症的老年无症状HUA患者与卒中关系的研究发现，在随访的3年里，与正常患者累积卒中事件发生率（3.1%）相比，HUA患者卒中风险显著增加（6.9%），并且累积发生率无性别差异，HUA是卒中不可忽视的危险因素[31]。

五、冠状动脉粥样硬化

HUA与冠状动脉粥样硬化密切相关[32]。HUA致冠状动脉粥样硬化大致可分为：①尿酸促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化，这可能在动脉粥样硬化发展过程中发挥作用，也可以解释其与冠心病事件的关系[33]；②有研究发现斑块中尿酸含量高于正常动脉壁，提示尿酸可能在动脉粥样硬化过程中起直接作用[34]；③HUA可引起内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化的早期发展，并先于斑块的形成[35]；④尿酸盐晶体沉积在血管壁上可引起炎症反应，直接损伤血管内膜，最终激活血小板和凝血系统[35]；⑤HUA还会促进血栓形成，并激活动脉粥样硬化的重要趋化因子MCP-1[36]。由于HUA患者的共存疾病很难将HUA与其他冠状动脉疾病共患病的影响作用区分开来，一项随访5年、受试者年龄≥65岁的研究发现，高尿酸可独立预测冠心病事件的发生风险，与血清尿酸正常者相比，HUA者冠心病事件发生风险增加1.82倍[37]。此外，无症状HUA可增加新发急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的风险。一项关于降尿酸对患者AMI影响相关性的最新研究发现，在无症状HUA患者中降尿酸药物别嘌呤醇的使用使AMI的风险降低，这与治疗时间和治疗后达到的尿酸水平密切相关[38]。墨西哥一所医院进行了一项回顾性研究发现，无症状HUA与心血管疾病相关，无症状HUA患者中发生复杂冠状动脉病变比例较高[39]。

血清尿酸水平是内皮功能障碍的独立预测因子，并与冠状动脉病变相关。有研究在通过外周动脉张力测定（peripheral arterial tonometry，PAT）和反应性充血指数（reactive hyperemia index，RHI）来评估内皮功能障碍与冠状动脉粥样硬化严重程度之间的关系。研究发现，尿酸与无症状HUA患者冠状动脉粥样硬化的严重程度相关[40]。尿酸这一便宜、易测的生物学参数可能对监测急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者有用。

无症状HUA与肾脏疾病

无症状HUA常见于肾病患者，尿酸可诱导免疫系统激活，改变肾细胞的特性，如肾小管上皮细胞、内皮细胞和VSMC，使其进入促炎和促纤维化状态，这些发现使人们越来越认识到尿酸是肾脏疾病潜在和可改变的危险因素[41]。无论是普通人群还是糖尿病患者，HUA都能独立预测肾功能正常个体CKD的发展。初步证据表明，无症状HUA的治疗可能有助于减少或延缓CKD的进展[42]。但是对HUA合并肾损害降尿酸治疗的作用尚待进一步证明[43]。

现有数据支持HUA对肾功能有损害，还可能协同心血管事件导致患者心血管死亡风险更大。一项纳入120例CKD患者的回顾性研究，探索尿酸升高对需要血液透析的CKD患者心血管疾病病死率的影响，结果发现，HUA患者的心血管死亡风险更高[44]。

别嘌呤醇和非布司他是临床常用降尿酸药物。关于非布司他在CKD合并HUA患者中的疗效、安全性尚不清楚。一项纳入CKD 3～5期患者对比非布司他和别嘌呤醇对肾功能影响的研究发现，非布司他对CKD 3～5期HUA患者的降尿酸效果优于别嘌呤醇，尿酸的减少与估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）的增加和蛋白尿的减少显著相关，且尿酸水平降低可减慢肾功能衰竭进展[45]。但也有研究结果显示，别嘌呤醇可持续降尿酸，但不能有效延缓CKD 3期及以上肾功能衰竭的进展[46]。

针对无症状HUA是否降尿酸尚未达成共识。目前已验证HUA与CKD进展和不良心血管事件结果有关，但是对无症状HUA是否降尿酸治疗以改善肾功能存在争议。有文献提出，由于降尿酸药物及其停用后的不良反应，在充分的随机、安慰剂对照试验完成之前，不建议CKD患者治疗无症状HUA[47]。一项双盲、随机、对照试验补充了这一空缺，结果显示非布司他并不能缓解CKD进展，也不能延缓无症状HUA患者的肾功能下降[48]。

最新研究指南中提出，对于无症状性HUA管理，2020年美国风湿病学会指南不建议对CKD/脑血管疾病患者的HUA进行药物治疗[49]。相反，2021版《日本高尿酸血症和痛风管理指南》建议对CKD患者进行HUA的药物治疗[50]。因为非布司他改善了脑-心-肾血管事件的主要复合终点，为使用降尿酸药物提供了理论依据。但是，在研究中，非布司他治疗组与安慰剂或别嘌呤醇治疗组病死率确实没有差异[48]。需要更多高质量临床研究提出解决方案。

目前较多研究表明无症状HUA是心血管疾病和肾脏疾病进展的独立危险因素。无症状HUA对其发病进展存在重要致病机制，通过调控尿酸水平及信号通路，可能对临床预防和治疗心血管疾病、肾脏疾病提供新思路。