帕金森病患者视网膜厚度及微血管改变的研究进展

2021-12-23段超超彭博王春芳

临床神经病学杂志 2021年4期

段超超，彭博，王春芳

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的疾病，除神经退行性变外，血管退行性变可能是PD发生和进展的另一个关键因素[1]。研究表明，PD发病率随年龄的增长而增加[2]，我国65岁以上人群患病率约为1.7%[3]。本病起病隐匿、进展缓慢，缺乏特征性的早期临床表现，PD确诊时常已严重危害患者的身体健康。视网膜被认为是大脑的延伸，可以反映多种神经系统疾病情况。有学者[4]发现，PD患者在临床前驱期便存在视网膜改变。但是目前国内外研究多集中在PD患者视网膜厚度的改变，而关于视网膜血管改变的报道极少。本文从PD患者视网膜微血管及厚度变化方面进行综述，分析视网膜微血管及厚度在PD早期诊断及严重程度监测中的重要作用。

1 视网膜成像技术

光学相干断层扫描(OCT)是一种可以对视网膜厚度进行定量分析的活体成像技术。它能够发现眼底组织的微小病变，有可能替代一些传统组织病理学检查[5]。有学者[6]通过OCT发现，视网膜在视神经脊髓炎、多发性硬化等患者中变薄。OCT血管成像技术(OCTA)是基于OCT的一项视网膜血管成像技术，能够对视网膜的浅毛细血管丛和深毛细血管丛进行自动检测和分离，观察各层血管形态及结构、量化一定范围内的血流密度及面积。该技术还可以使用多种血管指标，如灌注密度、血管密度和中心凹无血管区(FAZ)[7-8]直接量化视网膜和脉络膜的血管形态，现已被应用在眼底病和其他系统疾病诊疗中，如青光眼、慢性肾病[9-10]等。

2 PD患者视网膜微血管的变化

2.1 PD患者黄斑区视网膜微血管的变化有学者[11]通过研究PD血管形态学的变化发现，患者大脑多个区域弦血管增加，毛细血管缩短和减少。大脑血管成分很难直接被检测到[12]，而视网膜是中枢循环系统中唯一可以直接无创显示的部位，这为研究PD的血管机制提供了有利条件。Robbins等[13]以黄斑中心凹为圆心，以1 mm、3 mm、6 mm为直径，将黄斑区分为中央、内环、外环及整环，使用6 mm×6 mm的OCTA扫描评估黄斑区血管密度和灌注密度发现，PD患者6 mm×6 mm整环及内环的浅毛细血管丛血管密度和灌注密度较低；总脉络膜面积和脉络膜腔面积较大，但脉络膜血管指数较低。使用3 mm×3 mm的OCTA扫描来评估视网膜FAZ面积发现，PD患者与对照者的视网膜FAZ面积没有差异。

Shi等[14]将受检者的黄斑部划分为以中心凹为圆心、直径0.6～2.5 mm的总环形区及其上、颞、下和鼻象限，观察发现，PD患者总环形区和所有象限的浅层毛细血管骨架密度明显低于对照组，而深层毛细血管骨架密度仅在下象限、上象限和颞象限低于对照组；浅层毛细血管灌注密度较对照组低，而深层毛细血管灌注密度无明显改变。随后，Zou等[15]将视网膜毛细血管层以黄斑中心凹为圆心，以1 mm、3 mm、6 mm为直径，分为中央(>1 mm)、内环(1～3 mm)、外环(3～5.9 mm)和整环(6 mm)，观察发现PD患者视网膜血管长度密度在中央、内环和整环均降低，而外环无变化；灌注密度在所有区域均降低；PD组与对照组的FAZ面积和周长没有差异，而PD组FAZ形状指数显著降低。

2.2 PD患者黄斑区视网膜微血管与厚度变化的相关性 Kwapong等[16]使用OCTA评估PD患者视网膜微血管发现，患者早期(出现明显的运动障碍前)便会出现视网膜毛细血管密度降低，且浅层毛细血管密度降低比深层毛细血管更明显，黄斑区的浅层毛细血管密度与神经节内丛状复合层厚度有一定相关性。作者认为，OCTA可以作为检测PD早期血管损伤的客观生物标志物。Rascunà等[17]发现，PD患者的深毛细血管丛和浅毛细血管丛与对照者差异无统计学意义，然而神经纤维层(RNFL)、神经节细胞层(GCL)和内核层(INL)的厚度与视网膜黄斑中心凹微血管密度呈正相关。Miri等[18]发现，PD受试者的FAZ面积及平均FAZ半径(尤其是下象限)明显小于健康对照组，且FAZ面积的大小与视网膜中央凹变薄成反比，视网膜中央凹变薄与运动障碍和疾病持续时间高度相关。

3 PD患者视网膜厚度的变化

3.1 视盘旁神经纤维层(RNFL)厚度的变化视网膜神经纤维是CNS的一部分，代表神经节细胞的轴突，而视盘是神经纤维聚合成视神经的部位，因此该部位的RNFL厚度改变可以直接反映CNS轴突退化和丢失的程度。Visser等[19]将PD患者的神经纤维层分为上、下、鼻、颞四个象限，测量厚度及平均厚度发现，颞象限视网膜神经纤维层变薄。之后Chrysou[20]对36篇文献进行Meta分析发现，PD患者的视网膜厚度明显变薄，尤其是视网膜内层，主要影响上、下和鼻象限，其中下象限影响最大，鼻象限影响最小。

王丽娜等[21]收集40例PD患者及30例健康人群测量视网膜RNFL的平均厚度、上方厚度、下方厚度及8个象限(上方鼻侧、鼻侧上方、鼻侧下方、下方鼻侧、下方颞侧、颞侧下方、颞侧上方、上方颞侧)厚度，研究结果显示，PD患者上方颞侧、上方鼻侧、下方鼻侧、颞侧上方、下方颞侧、颞侧下方、整体平均、上方平均和下方平均视网膜RNFL厚度均较对照组变薄，其中下方及颞侧上方较为明显。尽管上述研究结论并不完全相同，但均支持PD患者RNFL厚度变薄。

3.2 黄斑区视网膜厚度和体积的变化 PD患者体内多巴胺下降会造成神经节细胞凋亡。黄斑区的神经节细胞密度较高，是检测视网膜多巴胺的丢失的理想区域。Živkovic等[22]发现，PD患者黄斑区平均、最小及6个扇形区的神经节细胞层至内丛状层(GCL-IPL)厚度均变薄。随后，Ma等[23]发现，与对照组相比，PD患者的黄斑总厚度和黄斑体积均明显下降，并在随访时进一步下降，而中心凹厚度未明显变薄。

徐启运等[24]的研究发现，PD患者黄斑9个分区及平均厚度均变薄。且ROC曲线显示，外环颞侧及上方厚度曲线下的面积较大，具有统计学意义。当外环上方厚度为299.5 μm时可以较好区分是否患有PD，此时的特异性和灵敏度分别为83.34%和81.66%；当外环颞侧的厚度为269.3 μm时，可以较好的区分有无PD，此时的特异性和灵敏度分别为61.66%和71.67%。笔者认为PD患者黄斑区视网膜厚度变薄可能是诊断PD的一个生物学标志。

4 PD患者视网膜厚度变化与病程、H-Y分级及UPDRS评分的关系

Jiménez等[25]发现，PD患者的平均RNFL厚度与统一PD评定量表(UPDRS)评分及病程呈负相关，即PD患者的UPDRS评分越高、病程越长，其RNFL厚度越薄。作者还提出可以通过RNFL厚度推算出PD患者的UPDRS评分[UPDRS评分=81.6+29.6×log(PD患病年限)-0.6×RNFL厚度(μm)]。随后，Ucak等[26]观察到PD患者的UPDRS总分和运动评分与鼻、下象限和平均RNFL厚度呈负相关。Sari等[27]的研究发现，PD患者黄斑区GCL-IPL厚度的平均厚度、下方厚度、颞下方厚度和颞上方厚度与其H-Y分期和持续时间呈负相关，提示PD患者视网膜GCL-IPL厚度的改变可用于跟踪PD患者的疾病进展和评价神经保护治疗的疗效。

5 合并认知障碍的PD患者视网膜的变化

认知障碍是PD常见的非运动症状，其危害大且逆转困难，严重降低了患者的生活质量。有研究[28]发现，视网膜厚度与认知功能有一定相关性。Elkhatib等[29]认为，与没有认知障碍的PD患者和健康对照组相比，有认知障碍的PD患者的上象限、下象限及平均RNFL厚度均降低，且上象限的厚度与蒙特利尔认知评估显著相关。Murueta-Goyena等[30]通过3年纵向随访发现，与对照组相比，特发性PD(iPD)患者黄斑中央凹旁区域(1～3 mm)的GCIPL厚度变薄，iPD患者在第3年出现认知下降的风险增加，提示黄斑中央凹旁GCL-IPL厚度可以监测神经退行性变和预测iPD认知恶化的风险。

6 PD患者视网膜改变的病理机制

PD患者视网膜改变的机制仍处于探索阶段。有研究[31]发现，视网膜变薄与黑质多巴胺能变性有关，且这种改变出现在PD早期，与疾病的严重程度相关。而Burns等[32]发现，α-突触核蛋白沉积是导致PD患者体内多巴胺神经元死亡的主要原因。Ortuo-Lizarán等[33]发现，PD患者视网膜神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层均存在α-突触核蛋白，且α-突触核蛋白与大脑组织中的路易体病变的发生同步。视网膜无长突细胞及网间细胞中的多巴胺能神经元含量较高[34]，他们为神经节细胞的生长和发育提供必要的营养[35-36]。随着PD病情进展，α-突触核蛋白不断沉积，导致视网膜无长突细胞及网间细胞中的多巴胺能神经元减少，引起神经节细胞进行性凋亡，造成视网膜萎缩[37]。而PD患者视网膜厚度变薄进一步导致视网膜毛细血管密度及灌注密度下降，使视网膜毛细血管不能为视网膜提供营养，这种恶性循环导致了视网膜厚度变薄、体积减小等变化。