儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的临床特征

蓝明平，胡文广，刘平，邓佳，陈嘉蕾

CNS炎性脱髓鞘疾病是一组异质性疾病，其临床表现复杂多样，包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、多发性硬化(MS)、急性脊髓炎(AM)及目前尚不能分类的脱髓鞘疾病。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体相关疾病是近年来神经领域研究热点，其临床特征、影像学特点及预后与其他类型脱髓鞘疾病存在区别，儿童发病率高于成人，在儿童中主要表现为ADEM、急性视神经炎、脊髓炎等。国内关于儿童MOG抗体相关疾病报道尚少，且涉及复发病例不多，本文回顾性总结7例儿童MOG抗体相关疾病的临床资料，为提高对该病的认识提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 系2016年3月至2020年6月在我院确诊为MOG抗体相关疾病的患儿7例，均符合2012年国际儿童MS研究小组提出的儿童获得性脱髓鞘疾病暂行诊断标准[1]，细胞转染法(CBA)检测到外周血MOG-IgG阳性。男6例，女1例；年龄5.8～11岁，平均7.6岁；起病年龄4.8～9岁，平均6.4岁。病前均无疫苗接种病史，5例有前驱感染病史(均为上呼吸道感染)，起病时间无季节差异。排除标准：(1)予静脉糖皮质激素或丙种球蛋白治疗；(2)合并其他自身免疫性疾病。本研究征得患儿监护人同意，并签署知情同意书。

1.2 临床表现 首次起病症状包括头晕5例，视力下降3例，头痛2例，嗜睡2例，眼痛2例，音量变小1例，肢体活动障碍及关节疼痛1例。病程中2例出现肢体不自主抖动，1例出现惊厥发作后持续昏迷伴呼吸衰竭，1例出现不自主双眼上翻，1例出现尿频、尿痛，1例出现流涎，1例出现小便失禁，1例出现性格改变。

1.3 辅助检查

1.3.1 实验室检查 7例患儿均完善腰穿CSF检查，其中6例有核细胞数正常，1例有核细胞数增高(46×106/L)，蛋白、糖、氯化物水平均正常，CSF寡克隆区带均阴性。7例首次确诊时血MOG抗体滴度分别为1∶10、1∶10、1∶32、1∶32、1∶32、1∶32、1∶320，血水通道蛋白4(AQP-4)抗体及MBP抗体均阴性。7例患儿血呼吸道病毒抗体、自身抗体谱检测、CSF乙脑病毒/单纯疱疹病毒/水痘-带状疱疹病毒/巨细胞病毒抗体均阴性，2例完善血液抗中性粒细胞胞浆(ANCA)抗体阴性，1例完善CSF抗N-甲基D-门冬氨酸受体(NMDAR)抗体阴性，1例抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗SS-B抗体阳性，1例抗PM-Scl抗体阳性。

1.3.2 影像学检查 所有患儿均完善头颅MRI检查，发现颅内病灶。头颅MRI表现为边界欠清楚的T2及T2-Flair高信号，以白质受累居多，多脑叶受累(5例)。以额、顶、枕叶受累为主(4例)，其中1例表现为瘤样脱髓鞘改变；基底节区受累6例，其中2例仅基底节区受累，1例双侧基底节对称性改变，类似代谢性疾病基底节受累表现；丘脑受累4例；中脑大脑脚及脑桥、小脑、胼胝体压部、海马受累各1例；软脑膜强化1例。3例视力下降患儿完善视神经MRI，1例可见双侧视神经增粗，1例单侧视神经增粗，1例正常；2例视神经受累患儿均为前段视神经长节段受累，未累及视交叉。6例完善全脊髓MRI检查，5例正常，1例发现颈胸段脊髓病灶(颈髓为3个节段病灶)。

1.3.3 其他检查 6例完善视觉诱发电位检查，其中3例P100波潜伏期延长，波幅正常。6例完善听觉诱发电位检查，1例出现反应阈值增高及波间潜伏期延长。1例患儿完善体感诱发电位检查示潜伏期延长。

1.4 治疗及随访 所有患儿急性期均给予静脉丙种球蛋白[1 g/(kg·d)×2 d]联合糖皮质激素[甲泼尼龙20 mg/(kg·d)]治疗，6例甲泼尼龙静脉冲击3个疗程(每个疗程静脉使用3 d，冲击间期口服泼尼松)，1例甲泼尼龙冲击治疗12 d(每3 d减半剂量)，激素静脉冲击后均给予序贯泼尼松口服[2 mg/(kg·d)]并逐渐减量，总疗程维持6～9个月。门诊及电话随访14.3个月(1～52个月)，5例患儿为单相病程，2例患儿为多相病程；1例患儿复发3次，1例复发2次(2例患者复发时血MOG抗体阳性诊断明确)。复发患儿予以糖皮质激素及静脉注射丙种球蛋白冲击治疗，症状缓解；加用吗替麦考酚酯口服维持治疗，随访至今无复发。1例患儿首次起病后急性期予丙种球蛋白及糖皮质激素治疗，外院加用吗替麦考酚酯口服维持治疗，目前无复发。3例视力未完全恢复正常，1例有不自主双眼上翻表现，均未遗留癫痫发作。1例单相病程患儿治疗7个月后复查血MOG抗体阴性，1例多相病程患儿复发时查血MOG抗体阴性。

2 讨 论

MOG是CNS髓鞘的重要组成部分，MOG抗体相关疾病临床表型谱多样，包括NMOSD、ADEM、AM、脑干脑炎、皮质脑炎及目前尚不能分类的脱髓鞘疾病。MOG抗体相关疾病在儿童中较常见，性别差异不明显。本组患儿性别差异明显，男性明显多于女性，这与既往报道[2-3]不符，考虑可能与样本量较小有关。既往[4]报道，低龄儿童(4～8岁)以ADEM表型多见，大龄儿童(>9岁)及成人中以视神经受累最常见。本组患儿平均起病年龄偏小，3例以视力下降起病，4例存在视力障碍，与上述报道的视神经炎在大龄儿童中更常见存在差异，提示视神经受累在低龄儿童中亦不少见。本组患儿中5例起病前存在呼吸道前驱感染病史，提示前驱感染可能在MOG抗体相关疾病中起重要作用。目前本病具体发病机制仍未完全明确，可能为嗜神经相关病毒侵入机体后，导致血-脑屏障破坏，MOG抗原进入外周血液循环，激活相应T、B淋巴细胞产生特异性抗体所致[5]。

既往报道[6-7]，本病CSF有核细胞数、蛋白可不同程度升高。本组仅1例患儿CSF有核细胞数增高，所有患儿CSF蛋白、糖均正常，提示本病常规CSF检查可完全正常。若临床症状不能除外MOG抗体相关疾病时，需要积极完善抗体检查，以免漏诊。既往研究[8]显示，多数病例CSF寡克隆区带阴性，约10%为阳性。本组患儿CSF寡克隆区带均阴性，与既往报道相符。血清MOG抗体滴度与疾病活动及治疗状态有一定相关性，急性期滴度多高于缓解期。抗体持续阳性患儿出现复发概率较高，免疫调节治疗期间血清抗体可转阴，故建议发病6个月和1年后复查，以指导治疗[3,8]。本组1例单相病程患儿治疗7个月后复查血MOG抗体阴性，1例多相病程患儿复发时查血MOG抗体阴性，提示部分患儿抗体滴度与临床复发与否无关联。既往报道[9]，约半数ADEM患儿及几乎所有ADEM后复发患儿可检测到MOG抗体。本组2例复发患儿首次就诊时诊断为ADEM，第2次复发时完善血MOG抗体才得以确诊，故建议对首次诊断为ADEM的患儿积极完善MOG抗体检测以指导治疗，并长期随访其复发情况。

MOG抗体相关疾病MRI表现多样，多成斑片状弥漫性分布，边界欠清，T2及T2-Flair高信号，可累及皮质、皮质下白质、基底节、脑干、小脑、脊髓等[10]。脑白质广泛受累是儿童MOG抗体相关疾病最常见的影像学特征。Zhou等[11]报道急性期头颅MRI阳性率达81.43%。本组患儿急性期MRI均存在异常，最常见受累部位为基底节，其次为皮质旁白质、丘脑、小脑、大脑脚等，1例患儿仅存在对称性基底节病变，类似代谢性疾病基底节受累，给临床诊治带来一定困难。既往报道[12]，约60%的儿童患者起病时可见丘脑病变。本组4例可见丘脑病变，与既往报道相符。丘脑、海马病灶在本病中具有相对特异性。既往认为，MOG抗体相关疾病较少累及大脑皮质，但近来关于MOG抗体相关皮质脑炎报道[13-14]亦逐渐增多。本组1例头颅MRI增强扫描可见软脑膜强化，临床少见，需给予关注。本病脊髓受累可出现长节段及短节段病灶，多为长节段受累，颈胸段受累多见，部分累及下段脊髓，起病时累及圆锥相对特异[6]。本组6例完善脊髓MRI检查，1例发现脊髓颈胸段病灶(其中颈髓3个节段受累)，与既往报道相符。3例患儿存在视神经受累，其中双侧2例，单侧1例，均为视神经前部受累，未累及视交叉，与既往报道[15]相符。与AQP-4抗体阳性NMOSD患儿不同之处在于，本病以视神经前部受累为主，视交叉受累少见。视神经受累患儿中视觉诱发电位(VEP)常常异常，多为P100波潜伏期延长，波幅减低与视神经受累程度有关。VEP可作为早期判断视觉传导通路及后期随访了解视力恢复的指标。

本病急性期治疗后恢复快，但复发概率较高。目前尚无统一治疗方案，急性期倾向予以糖皮质激素或丙种球蛋白治疗，序贯泼尼松维持治疗并缓慢减量，小剂量长期维持，糖皮质激素总疗程6个月以上。急性期糖皮质激素或丙种球蛋白治疗失败患儿亦可考虑血浆置换。若出现复发，可考虑加用其他免疫抑制剂维持治疗[3,16]，但免疫抑制剂使用尚无定论。有研究[17]对102例复发MOG抗体相关疾病患儿进行随访发现，接受硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗、定期丙种球蛋白(1次/月)治疗组的年复发率明显降低，定期丙种球蛋白组治疗前后扩展残疾状态评分量表有明显改善。有报道[11]，予以利妥昔单抗、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素A维持治疗6个月以上能够减少MOG抗体疾病复发。Li等[2]研究显示，霉酚酸酯联合治疗组复发率显著低于未加用组，仅1例因不良反应退出研究。本组7例患儿中，3例加用霉酚酸酯维持治疗，随访至今均未复发，亦未见明显不良反应，表明霉酚酸酯在儿童中耐受良好并能有效预防复发，但仍需长期随访观察。目前各免疫调节药物使用时机尚无定论，需综合考虑患儿起病情况、复发频率、受累部位、急性期治疗效果、MOG抗体滴度及阳性持续时间等情况来选择。目前认为，MS治疗药物(如β干扰素、醋酸格拉替雷等)对预防MOG抗体疾病复发无效，甚至可能导致病情加重[8]。

虽然本病复发概率较高，但预后比AQP-4阳性NMOSD好。Jarius等[6]对50例患者随访75个月发现，40%遗留神经系统后遗症，视力障碍及运动障碍最常见。Ramanathan等[15]随访61个月发现，42%的患者未遗留神经系统后遗症状，遗留残障中视力下降最常见，其次为运动、感觉障碍等，罕有遗留长期癫痫发作。本组7例患儿总体预后较好，3例患儿视力未完全恢复正常，1例有不自主双眼上翻表现，未遗留运动障碍、括约肌功能障碍及癫痫发作。

综上，儿童MOG抗体相关疾病临床及MRI表现多样，其临床疾病谱仍在不断扩展中，实验室检查推荐采用CBA法检测血MOG抗体。本病急性期治疗方案较成熟，急性期多对免疫治疗反应良好，但复发率较高，缓解期维持治疗药物选择尚无定论。由于本研究为回顾性研究，纳入样本量较小，随访时间偏短，故存在一定局限性。在未来的研究中本研究小组将进一步增加样本量及随访时间，并行前瞻性对照研究，进一步探讨儿童MOG抗体相关疾病的临床及影像学特点、免疫调节药物对疾病的预防及对复发患者的疗效等。