抗抑郁剂对抑郁症患者静脉血栓形成的影响

朱自馨，袁勇贵

静脉血管栓塞性疾病包括深静脉血栓与肺栓塞，是死亡率较高的一类疾病。根据既往的流行病学调查[1]，深静脉血栓在人群中的发病率约为1‰，确诊后的病死率高达15%。研究表明，包括抑郁症在内的精神因素会增加静脉血栓形成的风险[2]，抑郁症患者住院时的静脉血栓发生率为8.5%[3]；而静脉血栓患者也常伴有焦虑、紧张、抑郁等心理精神问题[4]。抑郁症作为一种常见的精神疾病，在成年人中的发病率约为3.7%，抑郁症患者中抗抑郁剂的使用率为11%[5]。对抑郁症患者而言，伴发静脉血栓严重影响其生活质量，增加了经济和心理负担，对抑郁症和静脉血栓的治疗效果和预后都提出了较大的挑战。故本文就抑郁症、抗抑郁剂对抑郁症患者静脉血栓形成的影响作一综述。

1 抑郁症对静脉血栓形成的影响

目前的研究[6-11]普遍认同抑郁症会增加静脉血栓形成的风险。一组台湾的研究[6]表示，抑郁症组发生静脉血栓的风险是非抑郁症组的1.38倍。Lin等[7]的研究显示，并发抑郁、双相和精神分裂症的患者下肢深静脉血栓形成的调整后风险比为对照组的3.103倍，肺栓塞则为2.626倍。其中女性的血栓发生率更高，这可能是因为女性血小板的单胺氧化酶活性更高[8]。也有前瞻性研究[9]指出，在12年的随访期内，抑郁症患者发生静脉血栓的风险为非抑郁组的1.6倍。一组从1998年开始收集的所有有关精神疾病发生静脉血栓风险的系统回顾分析[10]表明，抑郁症患者发生静脉血栓的风险是对照组的1.29倍。一项截至2018年4月的荟萃分析[11]表明，抑郁症患者静脉血栓形成的风险是健康人群的1.31倍。

除了增加静脉血栓形成的风险，对于已经存在静脉血栓的患者，抑郁症也会增加其预后不良的风险。Velasco等[12]的研究表示，抑郁症患者抑郁病史与全因死亡率以及肺栓塞相关死亡率的增加显著相关。

2 抑郁症影响血栓形成风险的机制

2.1 遗传因素 Amadio等[13]对抑郁症与静脉血栓形成之间的联系进行了分子机制层面的研究发现，脑源性神经营养因子(BDNF)基因上出现的单核苷酸多态性变异可能与之相关。BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，主要在CNS内高表达，有促神经细胞生长发育、增加突触可塑性等作用，其基因变异可使第66位密码子编码的缬氨酸(Valine)转变为蛋氨酸(Methionine)，即BDNFVal66Met多态性。该多态性在个体抑郁和焦虑易感性的增加上发挥了重要作用，同时还可诱导凝血酶原/促炎表型。该实验发现，敲进BDNFMet/Met基因的小鼠不仅表现出抑郁样表型，同时伴有高凝状态和血小板高反应性。这说明这种变异在抑郁症和血栓形成上都有一定的潜在作用。

2.2 后天行为习惯 抑郁症患者的核心症状之一为低动力，包括精力减退、疲劳感等。欧洲的一项流行病学调查[9]表明，73%的抑郁症患者存在低动力症状。一方面患者低动力下的制动表现是血栓形成的危险因素，另一方面这种表现导致的症状不典型也使得诊断更为困难[14]。此外，由于抑郁症患者对治疗的依从性差也会增加血栓预后不良的风险。部分抑郁症患者可能通过吸烟、酗酒、暴饮暴食和吸毒等方式调节情绪，这导致他们体内血管内皮环境被破坏，合并肥胖者还可能存在代谢综合征，包括中心性肥胖、葡萄糖耐受不良、高血压和血脂异常等。这些都是血栓形成的高危因素，进一步增加了血栓形成的风险。

2.3 精神应激 韩业兴等[15]提出，精神应激因素可能也与血栓形成有关。它导致血栓形成的主要方式是使血液处于高凝状态。凝血反应是机体应激时的一种保护反应，应激发生时凝血因子和纤维蛋白原的水平会上调5%～10%，D-二聚体的水平也明显上调，活化部分凝血活酶时间明显降低。应激分为急性应激与慢性应激，二者所导致的血栓前状态有所不同。急性应激为适应性生理反应，主要目的是保护机体免于大量出血；慢性应激则表现为损害纤溶活性，通过改变凝血和纤溶之间的平衡使机体变为慢性低级别高凝状态，从而增加静脉血栓风险。当抑郁等慢性应激所致的心理困扰长期存在时，机体内环境就会慢慢转变成高凝状态，形成静脉血栓。

2.4 炎性机制 抑郁症患者体内的许多促炎标志物，如C反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α以及IL-1受体拮抗物(IL-1Ra)的水平较一般人更高[16]。CRP、IL-6的水平越高，患抑郁症的风险越大，因为这些炎性因子也是导致大脑5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)水平降低的重要原因[17]。促炎标志物可通过微血管内皮依赖性机制降低血管舒张因子的活性，同时抑制内皮细胞一氧化氮合酶的活性，使内皮素-1的分泌增加，从而导致微血管异常收缩，血管舒张功能障碍，管腔狭窄，血液流速减慢，血栓形成。另外，上文提到的BDNF基因的单核苷酸多态性变异也会导致促炎表型出现，同时也是改变应激脆性从而使个体更易处于持续性高凝状态的原因之一[13]。因此，这几种发生机制之间存在着相互联通的关系。

2.5 交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA) 抑郁症患者患病时承受的各种心理压力和应激事件可作为应激源对凝血功能产生影响。当交感神经系统和HPA轴被相应的应激源激活后，体内糖皮质激素和儿茶酚胺(特别是肾上腺素)的释放增多[18]。糖皮质激素的长期暴露会导致免疫细胞对抗炎反应的敏感性降低，机体长期处于低度炎症和慢性应激状态，会大大增加血栓风险[9]；而肾上腺素通过刺激血管内皮β2肾上腺素能受体可以使凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子和纤溶酶原激活物从内皮储存池释放到循环中，同时也可刺激肝脏释放凝血因子Ⅷ，影响纤溶酶原激活物和D-二聚体的肝清除率[16]，从而使血液持续处于高凝状态。

2.6 5-HT能神经 血小板在5-HT的摄取、储存、代谢等方面与中枢单胺能神经系统有许多相似之处[8]。抑郁症患者的脑5-HT神经递质传递功能障碍，而5-HT同时作为一种弱活化剂，也可参与血小板的聚集过程[19]。在启动血小板聚集后，5-HT被释放到血液中，通过过度激活血小板膜上的5-HT2A受体，增强聚集过程。另一方面，5-HT也可以通过增强其他血小板激活剂的作用来增强血小板的活化过程，例如剂量依赖性地增强由二磷酸腺苷诱导的血小板活化。在肾上腺素或胶原蛋白存在时，5-HT也可以通过增加细胞内钙离子浓度的方式来增强释放反应[19]，从而起到增强凝血功能的作用。

2.7 血小板活性增强 抑郁症可以通过直接影响血小板功能的方式导致患者体内的血小板活性增强[19-20]。Markovitz等[21]的研究证明，抑郁症患者1 min伤口诱导的纤维蛋白原受体结合率要明显高于其他受试者，且抑郁症患者血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体和P-选择素表达增加。这两种蛋白都参与血小板的聚集和黏附作用，提示抑郁症可以通过增强血小板活性来增加静脉血栓形成的风险。

3 抗抑郁剂对静脉血栓形成或出血的影响

3.1 抗抑郁剂增加静脉血栓形成的风险 一项来自台湾的研究[22]认为，抗抑郁剂会使静脉血栓形成的风险小幅增加。研究[23-24]表示，使用抗抑郁剂治疗的女性静脉血栓风险升高(OR：1.39～1.41)，接受非药物治疗的的女性患者静脉血栓风险则没有显著增加，说明在抗抑郁治疗过程中抗抑郁剂的使用是导致血栓形成的主要原因。进一步分析各类抗抑郁剂后发现，三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)及其他抗抑郁剂都会增加静脉血栓的风险(OR：1.02～1.23)[11]，但另有研究[25]未能重复上述发现，这可能与使用了不同的统计分析方法有关。另外，Lacut等[26]的研究发现，与其他抗精神病药相比，抗抑郁剂对静脉血栓形成的调整后风险比为1.1(95%CI：0.9～1.5)。一项纳入加拿大65岁以上精神病患者的大型队列研究[27]显示，抗抑郁剂的使用与静脉血栓的风险增加无关。在对各类抗抑郁剂进一步分析后发现，TCA中除了阿米替林会增加血栓形成的风险(OR=1.7，95%CI：1.2～2.4)外，其他TCA对血栓形成的风险增加幅度稍低些(OR=1.4，95%CI：1.1～1.8)，而SSRI和其他抗抑郁剂的风险没有增加[28]。最新的一项荟萃分析[29]认为，SSRI的使用与静脉血栓的形成之间没有关联；TCA可能与静脉血栓风险的增加有关，但证据等级非常低。

3.2 抗抑郁剂增加出血风险 Adelborg等[30]发现，使用SSRI发生上消化道出血的风险比为1.55，SSRI与非甾体类抗炎药或抗血小板聚集药联用时会进一步增加出血风险。与其他抗抑郁剂相比，SSRI的出血风险是其他抗抑郁剂的2倍，联用SSRI和非甾体类抗炎药的出血风险则是预期的12.2倍[19]。因此，SSRI存在降低心肌梗死风险的可能，有人建议SSRI可以用于管理血栓类疾病[31]。

这些看法矛盾的根源可能是各项研究开展的时间跨度太大，对于接触抗抑郁剂的定义和判断血栓形成的检查手段都有所不同，所选择的研究对象也大多较为局限，存在地域差异，并且大多数试验例数不多，有一定的选择偏倚。同时抗抑郁剂对静脉血栓的影响在试验数据的体现上也不太明显，95%CI也较为宽泛。

4 抗抑郁剂影响血栓形成的机制

4.1 影响抗血小板聚集药物代谢 抗血小板聚集药物通过细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)代谢清除，而SSRI中的舍曲林作为CYP3A4抑制剂，可以通过影响CYP3A4来干扰抗血小板聚集药物在体内的正常代谢。长期服用抗血小板聚集药物(特别是西洛他唑和替格瑞洛)的患者联合使用舍曲林可能会使体内抗血小板聚集药的血药浓度升高，从而增加出血风险[32]。

4.2 影响血小板活性 研究[30]发现，服用SSRI的患者体内血小板聚集性和活性降低，出血时间延长。抑郁症本身会增强血小板的活性，经过SSRI治疗后，抑郁症状改善的同时血小板活性也会随之降低[19-20]。Markovitz等[21]对抑郁症患者进行6周的舍曲林治疗后发现，患者体内的血小板合成减少，且患者体内血小板活性的降低与Beck抑郁量表评分的改善无关。这进一步证明血小板合成的减少和活性的降低与抗抑郁剂的使用有关。

4.3 5-HT浓度变化 有研究[33]认为，SSRI对血小板功能可能存在着双重影响：早期效应是血栓形成的增加，后期效应则是出血倾向的增加。SSRI作用于机体的不同区域可影响该区域附近特定的5-HT受体亚型，从而增加其附近的5-HT浓度，调节相关的生理过程。研究[33]证实，抑郁症患者体内的血小板5-HT2受体结合密度高于对照组，因此在治疗时某个区域急性的5-HT水平升高可能会增加其血小板的聚集倾向。

同时，在重复给药后，血小板和全血5-HT浓度会降低。SSRI消耗5-HT储存，减弱了血小板与胶原和纤维蛋白原的黏附，降低机体处于高凝状态的可能[24,33]。因此，长期服用SSRI后，血小板活化过程得到抑制，出血风险增加。

4.4 药理作用 研究[29]表明，TCA对静脉血栓风险的增加在各类抗抑郁剂中最为突出。目前研究[34]普遍认同吩噻嗪类药物可以通过阻断血管壁的α受体、β受体及多巴胺受体，使植物神经系统调节的血管收缩功能障碍，血管扩张，血流速度减慢，产生涡流，增加静脉血栓形成的风险。使用第一代抗精神病药物的患者患静脉血栓的风险是非使用者的1.74倍[35]。由于TCA和吩噻嗪类药物具有相似的化学结构，因此TCA可能也存在与之相似的药理作用[11,21]。

4.5 药物不良反应 部分抗抑郁剂不可避免地存在着一些不良反应，例如肥胖、镇静、身体束缚、潜在的脱水等[14]。长期服用抗抑郁剂的患者可能会因为这些不良反应增加静脉血栓的风险。一项度洛西汀急性中毒导致肺栓塞死亡的案例分析[36]认为，死者肺栓塞的原因是大量服用度洛西汀后引起的嗜睡、镇静作用。

4.6 抗心磷脂抗体和同型半胱氨酸增加 SSRI可以通过增加血抗心磷脂抗体以及同型半胱氨酸的浓度起到间接的促凝作用。抗心磷脂抗体作为抗磷脂抗体家族中的一员，可以干扰磷脂依赖性的凝血过程，增加静脉血栓形成的风险；同型半胱氨酸则通过直接或间接损伤血管内皮细胞，导致血栓形成[37]。接受抗抑郁剂治疗的患者体内抗心磷脂抗体和同型半胱氨酸的浓度升高[38]。也有研究[39]认为，同型半胱氨酸的增加与抑郁症发生有更大的关系。

5 静脉血栓形成对患者精神心理的影响

抑郁症患者患静脉血栓的风险增加，同样静脉血栓患者也会产生一些心理精神方面的问题。一方面，多数静脉血栓患者需要长期口服抗凝剂，抗凝效果易受外界因素干扰，剂量把控较困难，常出现抗凝效果过量或不足，使患者产生抑郁、焦虑、担忧、愤怒等症状。刘春萍等[4]的研究表明，服用华法林抗凝治疗的静脉血栓患者焦虑程度明显高于停药患者。另一方面，在诊断肺栓塞后，相当一部分患者产生了包括抑郁在内的创伤后应激症状。这些症状进一步增加了静脉血栓形成的风险，从而发生再发性血栓。von Känel等[2]的研究发现，患者抑郁量表(HADS-D)评分每增加3分，静脉血栓复发的风险就会增加44%。

研究[40-41]发现，静脉血栓患者的生活质量明显低于平均水平。Erickson等[40]认为，许多造成生活质量下降的影响因素是可以改变的，患者可以从心理层面的干预措施中获益。例如，向患者解释血栓形成的症状、可能带来的后果、抗凝药的作用等，让患者对自己的病情有所了解，并取得他们的信任。在关注患者血栓发展的同时也要关注他们的心理健康，在常规护理的基础上进行心理护理和健康教育，可以有效提高遵医行为和生活质量[41]，从而改善预后，减少复发。

6 总结与展望

抑郁症和抗抑郁剂与静脉血栓的形成有着十分密切的关系。目前的研究[6-11]普遍证实了抑郁症会增加静脉血栓的风险。为了减少血栓的发生率和死亡率，Mal等[14]针对行动不便的精神疾病患者提出了一个血栓危险因素的评分量表，分别制定了预防性临床措施，包括定期的下肢运动、及时补充水分、穿弹力袜，加用低分子肝素或普通肝素。但这些预防手段的有效性尚缺乏直接证据支持，并且肝素只有在没有严重禁忌证的情况下才可以进行药物预防，因此目前难以推广。也有研究[42]认为，肝素预防不能减少精神病患者静脉血栓的发生，所以接下来仍需要根据实际情况制定出更为合理的预防措施。

目前抗抑郁剂对静脉血栓形成的影响尚无定论，且该风险与抗抑郁剂类型关系密切，其潜在机制还需要进一步阐明。目前看来这种风险还不是临床决策的主要决定因素，抗抑郁剂选择应根据患者的抑郁症状特点和严重程度综合考虑。对有强烈静脉血栓倾向或病史的患者，可以先评估典型的危险因素和出血风险。评估时相关检查的门槛应该定在较低水平，因为许多精神障碍患者往往会忽视自身症状，只能靠辅助检查来明确血栓诊断。高危患者可以首选SSRI以及行为干预疗法。此外，由于药物剂量与种类对血栓形成的影响不同，可为高危患者制定个体化方案。