21-羟化酶缺乏症11例临床分析并文献复习

章远谋,周捷梅,韩 康,夏 瑞,王 砚

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia， CAH)是一组较为常见的常染色体隐性遗传性疾病，因参与皮质激素生物合成途径中的编码酶基因突变所致。临床上根据病因可将CAH分为21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency， 21-OHD)、11β-羟化酶缺乏症、17，20-裂解酶缺乏症、3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症、类固醇生成急性调节蛋白缺乏症、P450胆固醇侧链裂解酶缺乏症和胆固醇侧链裂解酶缺乏症[1]。21-OHD是CAH最为常见的一种表型，占CAH的95%以上[1]。该病全球总患病率在1∶18 000～1∶14 000，近亲婚配可使其患病率增高[2]。21-OHD为较为罕见的内分泌代谢疾病，总体患病人数少，且临床表现复杂多样，加之临床医生对该病认识不足，易误漏诊。本文对我院2015—2020年收治的21-OHD 11例的临床资料进行回顾性分析，探讨其误漏诊原因及防范措施，旨在提高21-OHD临床诊治水平。

1 临床资料

1.1一般资料 本组11例，男1例，女10例；年龄6～35(21.82±8.78)岁；病程10 d～25年(11.73±8.56)年；合并亚临床甲状腺功能减退6例。

1.2临床特点 本组男性1例终身高150 cm低于我国成年男性平均身高169 cm，因体检发现左肾上腺占位性病变就诊于内分泌代谢科。女性10例，除2例未成年患儿外，余身高144～158(150.13±4.52)cm低于我国成年女性平均身高158 cm；均有不同程度阴蒂肥厚，出生即发现明显外阴异常5例；皆无电解质代谢紊乱等失盐症状；除2例未进入青春期患儿外，7例月经异常，1例月经规律；8例有多毛等高雄激素症状，2例无高雄激素症状；就诊原因：5例闭经(原发性4例，继发性1例)，3例阴蒂肥大，1例不孕，1例生殖器模糊；首次就诊科室：妇产科6例，泌尿外科3例，儿科1例。本组11例均行17-羟基孕酮(17-OHP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、睾酮(T)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)检测，结果显示17-OHP均升高，107.00～639.00(302.91±182.32)nmol/L；ACTH均升高，63.00～604.00(244.36±184.24)pg/ml；T均升高，4.51～24.25(15.55±7.27)nmol/L；DHEAS升高9例，458.20～1000.00(749.83±192.19)μg/dl。6例行雄烯二酮(DA)检测均升高(>10 ng/ml)。本组均行肾上腺CT检查，结果显示双侧肾上腺增生9例，左侧肾上腺增生和左侧肾上腺结节影各1例。1例女性性别决定基因检测结果显示，ZFX基因有扩增，ZFY基因无扩增，SRY基因无扩增；余患者均未行基因检测。甲状腺功能检测结果显示，6例促甲状腺激素(TSH)升高，4.77～14.25(9.06±4.3)mU/L，余指标正常；余5例甲状腺功能未见异常。

1.3误诊情况 本组首诊外院7例，其中确诊21-OHD 2例，误诊4例，诊断不明1例；余4例起病即就诊我院，均确诊21-OHD。误诊4例中，误诊为外阴畸形3例(出生即发现明显外阴异常)，真性性早熟1例。误诊时间4～14(9.50±4.56)年，诊断不明7年。

1.4确诊及治疗 本组均根据临床表现和实验室检查结果结合21-OHD诊断标准[3]确诊单纯男性化型21-OHD，根据患者具体情况选择糖皮质激素替代治疗，3例接受外科手术治疗。8例门诊随访3～6个月，病情均有不同程度缓解；3例失访，具体恢复情况不详。

2 讨论

2.1发病机制 21-OHD是由位于6号染色体上编码21-羟化酶的基因CYP21A2突变引起[4]。该基因同时存在有功能的CYP21A2真基因和无功能的CYP21A1假基因[5]。目前，临床报道的CYP21A2基因有近300种突变，最常见的是IVS13A/C→G突变[6]。其大多数突变源自无功能性CYP21A1P的10个有害序列，这些序列通过同源基因减数分裂期间的错位和基因转换产生[7]。有研究报道，CYP21A2基因型与表型存在一定相关性[8]，但也有其基因型与表型不相关的报道[5]。提示临床在21-OHD分子遗传学方面还需深入研究。

肾上腺皮质由球状带、束状带和网状带3个不同结构组成，合成不同激素，21-羟化酶在球状带将孕酮转变成11-脱氧皮质酮，在束状带将17-OHP转变成11-脱氧皮质醇，此两种产物分别是醛固酮和皮质醇前体。21-羟化酶部分或完全缺乏，导致皮质激素合成路径受阻，堆积的17-OHP和孕酮通过旁路途径合成雄激素，导致高雄激素血症，并产生相应临床表现，同时反馈性地促进ACTH分泌，致使肾上腺呈不同程度增生。按雄激素升高显著程度由高到低排列依次为DA、T和DHEAS[9]。近年，肾上腺来源雄激素合成的“后门”代谢途径在21-OHD中的作用被认识，一些特异性肾上腺来源雄激素正逐渐成为21-OHD诊断、治疗和监测的指标[3]。相关研究表明，21-OHD患者11-羟睾酮、11-羟雄烯二酮、11-酮雄烯二酮及11-酮睾酮等均明显高于健康人群，提示这些激素水平变化可能在21-OHD中发挥重要作用[10]。

2.2临床分型及表现 临床上依据21-羟化酶缺乏程度及患者症状、体征可将21-OHD分为经典型(包括失盐型和单纯男性化型2种表型)和非经典型，其中非经典型更为常见。

失盐型为最严重的21-OHD表型，约占经典型21-OHD的75%，表现为21-羟化酶完全缺乏，无残留酶活性[2]。此型不仅有男性化表现，还会出现显著失盐症状。其若早期不及时干预，出生后不久即可出现肾上腺危象，病死率高。单纯男性化型占经典型21-OHD的25%，表现为21-羟化酶不完全缺乏，残留酶活性1%～2%[2]，尚能生成一定量的皮质醇和醛固酮，一般不会出现失盐表现。单纯男性化型21-OHD患儿早期生长速度快，骨龄提前，骨骺较早融合，最终身高低于正常成人。女性患儿早期即可出现外生殖器男性化表现从而易被发现；但男性患儿早期因对雄激素受体不敏感，无外生殖器异常等临床表现，易延误诊断和治疗。

非经典型21-OHD酶活性降低较轻，残留酶活性20%～50%[3]，临床症状轻微，少数女性患者可无症状，常在行不孕症检查时偶然发现，此型是妇科和生殖科医师最常遇到的临床类型，不易诊断，常因性激素紊乱、卵巢形态学改变和生殖障碍等相似临床表现被误诊为多囊卵巢综合征[11]。

2.3诊治方法 目前，21-OHD尚无统一诊断标准，根据既往文献报道总结其诊断要点如下:①临床表现:上文所述的3种类型临床表现。②实验室检查:血17-OHP和ACTH、T、DHEAS常升高，首选检查指标为17-OHP，若17-OHP≥1000 ng/dl(≥30 nmol/L)即可诊断21-OHD，若17-OHP<200 ng/dl(<6 nmol/L)可排除21-OHD诊断,若17-OHP位于200～1000 ng/dl(6～30 nmol/L)推荐行ACTH激发试验，用于21-OHD与其他类型CAH相鉴别[4]。③影像学检查:大部分21-OHD患者肾上腺CT检查提示肾上腺皮质呈不同程度增生。④基因检测：基因检测可明确21-OHD诊断，但不作为常规检查。

常规17-OHP检测可作为21-OHD的一级筛查方法[3]。有研究发现，在21-OHD患者中21-去氧皮质醇明显升高，与17-OHP具有高度一致性[12]。不同的是，21-去氧皮质醇在新生儿中不受胎龄等限制，故可用于新生儿21-OHD筛查，但其检测对技术手段要求较高，现尚未能在临床推广应用。以往临床常通过功能试验进行21-OHD病因鉴别，在功能试验无法鉴别时才考虑基因检测，对21-OHD临床首选功能试验为ACTH激发试验，但目前国内尚缺乏稳定ACTH药物来源，故无法常规进行。作为针对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能试验之一的中等剂量地塞米松抑制试验(DAST)现正逐渐用于鉴别雄激素来源。戴好等[13]研究发现DAST可用于雄激素升高女性患者CAH和非CAH鉴别。当DAST的17-OHP抑制率>90%和T抑制率>70%,提示高雄激素为肾上腺来源[2-3]。

21-OHD主要采用皮质激素替代治疗，现临床应用的糖皮质激素主要有氢化可的松、地塞米松和甲泼尼龙，通过抑制垂体-肾上腺轴的不良反馈，来达到降低肾上腺源性高雄激素分泌的目的。对处于青春期的21-OHD患者，为减轻对生长发育不良影响，建议使用氢化可的松；对已经停止生长发育的21-OHD患者，可使用长效糖皮质激素治疗，以提高患者依从性。在CAH治疗过程中，血清17-OHP被认为是可靠监测指标。有研究表明，将17-OHP控制在正常范围内通常提示21-OHD治疗过度，而临床控制良好21-OHD患者17-OHP通常在正常上限[14]。有研究发现，CAH女性视网膜厚度高于健康女性[15]。提示视网膜厚度可作为21-OHD女性过度暴露于高雄激素的形态学标志物。

目前，21-OHD患者皮质激素替代治疗仍不能达到完全符合正常生理皮质醇水平，且临床上比较不同糖皮质激素替代方案对儿童和成人21-OHD治疗有效性和安全性的试验有限。因此，21-OHD患者糖皮质激素替代治疗仍存在不确定性，需要长时间随访来监测。盐皮质激素主要用于21-羟化酶完全缺乏的失盐型21-OHD患者，但其他类型21-OHD患者醛固酮也存在一定程度生成障碍，故临床上对醛固酮与肾素比值较健康人降低的其他类型21-OHD患者也应予一定量盐皮质激素，以减少糖皮质激素用量，减轻对患儿生长发育不利影响。失盐型21-OHD患者在给予外源性盐皮质激素治疗同时要注意其存在一定糖皮质激素作用，长期大量应用可能导致库欣综合征等并发症[3]。临床上遇及21-OHD患者阴道和尿道融合程度不高，应早期进行完全外科修复；但对于阴道和尿道高度融合的21-OHD患者现最佳手术时机仍不能确定；重度男性化21-OHD患者手术应慎重选择，避免性别认同障碍发生[16]。

2.4误诊原因分析及防范措施 分析21-OHD误诊原因：①21-OHD患者常就诊于非内分泌科室。本组女性10例首诊科室包括妇产科、泌尿外科和儿科。②部分临床医生对21-OHD临床症状和体征认识不充分，且缺乏诊治经验。本组7例首诊外院女性均有不同程度阴蒂肥厚，其中3例误诊为外阴畸形后，未行相关深入检查，直接于泌尿外科行外阴修复；本组1例因生长发育提前就诊，误诊为真性性早熟。③基层医院缺乏相关检查设施，对21-OHD筛查力度不够。17-OHP是21-OHD重要诊断指标。本组4例首诊于当地基层医院均未行17-OHP检测。

为降低21-OHD误诊率，把握最佳治疗时机，临床应注意：①加强对该病相关知识宣教，提高对其重视程度；②详细问诊和仔细查体，提高对其诊断敏感性；③及时进行相关激素检测和影像学检查，重视产前诊断和新生儿21-OHD早期筛查。

总之，临床表现复杂多样，临床医生对其认识不足及缺乏诊治经验，基层医院缺乏相关检查设施是导致21-OHD误诊的主要原因。临床医生应提高对21-OHD认识和诊治水平，重视其早期筛查，以减少或避免该病误诊误治。