进行性核上性麻痹临床特征及误诊分析

徐 玉，沈静萍，谷建芳，陈立平，闫佳兰，高利涛，王 丽，智建霞，徐秀红，王雪笠

进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)是一种多发生于中老年人临床少见的神经系统变性疾病，起病隐匿，缓慢加重，以垂直性核上性眼肌麻痹、帕金森病症状、假性球麻痹和认知功能障碍等为特征性临床表现，其临床表现与其他神经系统变性疾病重叠，导致早期诊断困难，临床易误诊。2015年1月—2019年12月解放军联勤保障部队第九八〇医院共诊治PSP 26例，其中15例初诊时曾误诊，误诊率为57.69%。本文对初诊误诊的PSP 15例的临床及影像学资料进行回顾性分析，探讨其临床特征及常见误诊原因，以提高PSP诊治水平。

1 临床资料

1.1一般资料 本组15例，男11例，女4例；年龄51～72岁。病程2～5年，平均3.5年。9例有高血压病病史，5例有高脂血症病史，4例有糖尿病病史，3例有冠心病病史。15例皆无家族病史。

1.2临床表现 本组均慢性隐匿起病，进行性加重，其中以步态不稳和运动迟缓起病10例，以静止性震颤和垂直性核上性眼肌麻痹起病各2例，以认知功能障碍起病1例。临床表现：①垂直性核上性眼肌麻痹：垂直核上注视麻痹或垂直扫视减慢，可合并双眼球水平运动受限。本组15例随着病程进展，均出现垂直性核上性眼肌麻痹，双眼上和下视障碍7例，双眼下视障碍5例，双眼上视障碍3例，其中4例合并双眼球水平运动受限。②帕金森病症状：面具脸，运动迟缓，静止性震颤，躯干僵直，步态不稳。本组11例出现帕金森病症状。③假性球麻痹：构音不清和饮水呛咳、吞咽困难。本组5例出现构音不清，2例出现饮水呛咳和吞咽困难。④认知功能障碍：反应迟钝及记忆力、计算力下降。本组6例出现认知功能障碍。

1.3相关检查 ①实验室检查：本组均进行血常规、甲状腺功能、血生化、叶酸、维生素B12检测及梅毒、肿瘤筛查相关检测，皆未发现异常。②神经心理学评价：应用简易精神状态检查量表(MMSE)[1]和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[1]评价患者认知功能。本组6例MMSE评分<27分，MoCA评分<26分。③头颅MRI检查：计算中脑和桥脑长轴垂直线长度比值及MRI帕金森指数(MRPI)[MRPI=(桥脑面积/中脑面积)×(小脑中脚宽度/小脑上脚宽度)][2]。本组头颅MRI检查均可见不同程度脑萎缩，以中脑萎缩为著，其中6例正中矢状位中脑被盖部萎缩，呈“蜂鸟征”，轴位中脑前后径缩短，导水管扩张，脚间池增宽，四叠体池增大，呈“米老鼠征”，见图1。15例中脑和桥脑长轴垂直线比值在0.36～0.45，MRPI>13.55。

图1 误诊为帕金森病的进行性核上性麻痹患者头颅MRI检查结果(男，56岁)1a.T1WI正中矢状位中脑被盖部萎缩，呈“蜂鸟征”；1b.T2WI轴位中脑前后径缩短，导水管扩张，脚间池增宽,四叠体池增大，呈“米老鼠征”

1.4误诊情况 本组11例曾于当地基层卫生院就诊误诊为帕金森病，给予多巴丝肼和盐酸苯海索等治疗；2例曾于当地诊所就诊误诊为动眼神经麻痹，给予维生素B1、甲钴胺和针灸康复治疗；2例曾于当地县级医院就诊误诊为路易体痴呆和多系统萎缩各1例。15例病情均呈不同程度进行性加重。误诊时间0.5～5.0年。

1.5确诊及治疗情况 本组均依据临床表现、头颅MRI检查结合《中国进行性核上性麻痹临床诊断标准》[2]确诊PSP。15例确诊后均予多巴丝肼和金刚烷胺等药物治疗，其中3例运动障碍稍有改善，但1个月后病情再次进展；12例症状无明显改善。

2 讨论

2.1临床特征 PSP是临床少见的一种神经系统变性疾病，现病因不明，可能与Tau蛋白基因异常有关，以往认为4RTau蛋白异常沉积导致了PSP的发生[3]。PSP为典型的散发性疾病，常在45～75岁发病，60岁以后发病多见，男女发病比为(2～3)∶1，疾病病程约6年[4-5]。该病起病隐匿，主要临床表现有垂直性核上性眼肌麻痹、帕金森病、假性球麻痹及认知和行为功能障碍等[6]。然而，该病早期阶段这些特征并不能完全表现出来，确诊较困难。PSP早期常表现为步态不稳及平衡障碍，可伴反复跌倒，本组10例以此形式起病；震颤少见，程度较轻；轴性肌张力障碍，颈部及上部躯干强直明显，躯干伸直及后倾，本组11例出现此种表现。垂直性核上性眼肌麻痹是PSP特征性表现，对其诊断具有特异性，一般先从双眼随意追随性下视麻痹开始，渐累及上视功能，逐步进展为完全垂直性凝视麻痹；晚期部分患者可出现双眼侧视麻痹或核间性眼肌麻痹，双眼会聚不能，瞳孔缩小，对光反射及集合反射存在。本组均出现垂直性核上性眼肌麻痹，其中4例合并双眼球水平运动受限。PSP假性球麻痹常见构音障碍和饮水呛咳、吞咽困难等症状，本组7例有上述表现。少数PSP患者由于强直、少动及面肌张力高，表现为典型惊讶表情。PSP患者认知及行为功能障碍出现较晚，表现为认知功能减退、情感活动减少和性格改变等额叶症状。本组1例以认知功能障碍起病，随疾病进展，6例出现认知功能障碍。PSP预后差，男性、发病年龄较大、早期跌倒和痴呆是其预后不良的影响因素。

2.2影像学特征 影像学检查对PSP诊断有重要临床价值，头颅MRI检查为PSP临床诊断提供了重要依据。PSP头颅MRI检查可见第三脑室和脚间池变宽，中脑萎缩、侧脑室扩大、外侧裂增宽，以及不同程度脑皮质萎缩，额叶萎缩显著。T1WI正中矢状位可见中脑上缘平坦或凹陷，呈“蜂鸟征”，这是该病的特异性表现；T2WI轴位可见中脑前后径缩短，导水管扩张，脚间池增宽，四叠体池增大，呈“米老鼠征”。本组头颅MRI检查均可见不同程度脑萎缩，以中脑萎缩为著，其中6例可见“蜂鸟征”和“米老鼠征”。有研究提出依赖上述萎缩模式定性识别PSP具有较高特异度和较低敏感度，这可能是因为这些变化在疾病晚期视觉上更明显[7]。然而，对于早期中脑萎缩不明显的PSP患者，仅凭肉眼很难发现其MRI特异性改变，故“蜂鸟征”和“米老鼠征”并不能作为诊断该病的必要条件。神经影像学研究提示MRPI可特异性区分PSP和帕金森病、额颞叶痴呆等神经系统变性疾病，MRPI>13.55倾向于PSP诊断，并可预测PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹的发生[8-9]。随后有研究报道，MRPI预测PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹发生的敏感度和特异度均为100%[9]。提示MRPI是可以准确预测PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹的指标，可提高早期阶段区分PSP和痴呆的可能性[10]。T1WI中脑和桥脑长轴垂直线比值<0.52或中脑长轴垂直线<9.35 mm，亦为PSP MRI特异性表现之一[2]。本组MRPI>13.55，中脑和桥脑长轴垂直线比值0.36～0.45。

近年，分子影像学技术成为诊断和鉴别诊断PSP与其他神经系统变性疾病的重要方法。PSP患者PET扫描显示额叶、纹状体、丘脑、小脑糖代谢或葡萄糖利用率及氧代谢明显降低。最新PSP诊断标准将18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET显像显示中脑低代谢作为重要的PSP支持性诊断标准[6]。然而，由于其价格昂贵，现临床应用不广泛。

2.3鉴别诊断 PSP临床表现复杂多样，相关诊断标准[2]将其分为PSP帕金森型、PSP理查森型和PSP纯少动伴冻结步态型等7型，早期易误诊。临床上PSP需与帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩和皮质基底节变性等疾病相鉴别。

2.3.1帕金森病：帕金森病临床体征不对称出现，运动迟缓，四肢震颤明显，手呈搓丸样，四肢与颈、躯干肌张力增高无差别，眼球运动可有上视不良，但下视正常，嗅觉及131I-间碘苄胍心肌闪烁显像异常，左旋多巴治疗有效，存活时间长。采用多回波采集增强T2*加权血管成像技术检测黑质小体-1，其位于黑质后1/3，横断面SWI序列呈“直线”样或“逗号”样高信号，与内侧丘系和背侧黑质共同形成“燕尾征”，帕金森病患者黑质铁沉积使“燕尾征”消失[11]，“燕尾征”消失可作为帕金森病诊断标准[12]。高分辨力、超高场强7.0T MRI可以更加清晰地显示出帕金森病患者黑质小体-1消失[13]。多巴胺转运体示踪剂11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷可以在疾病早期甚至症状前期即对多巴胺能神经元神经末梢功能的完整性进行检测。以上措施均有助于帕金森病与PSP鉴别。

2.3.2路易体痴呆：路易体痴呆临床特征为左旋多巴治疗效果不佳的帕金森病症状、反复发作的视幻觉及波动性认知功能障碍，随病情进展，患者呈进行性痴呆。131I-间碘苄胍心肌闪烁显像检查显示心脏交感神经失支配与路易体痴呆呈高度相关性[14]，是路易体痴呆临床诊断指标[15]。大量证据表明，路易体痴呆18F-FDG PET的特征是枕叶糖代谢降低，扣带回后部糖代谢相对正常，呈“扣带回岛征”。波动性认知功能障碍、131I-间碘苄胍心肌闪烁显像异常和18F-FDG PET枕叶糖代谢降低有助于路易体痴呆与PSP鉴别。

2.3.3多系统萎缩：多系统萎缩临床特征为左旋多巴治疗反应差的帕金森病症状、自主神经功能障碍和小脑功能障碍等。依据多系统萎缩核心运动症状，将其分为帕金森型和小脑型，临床上帕金森型多系统萎缩与PSP易混淆。早期出现直立性低血压等自主神经系统功能障碍及头颅MRI特征性壳核裂隙征、脑桥十字征和小脑中脚T2高信号等[16]有助于多系统萎缩与PSP鉴别。

2.3.4皮质基底节变性：皮质基底节变性临床特征为进行性加重的不对称少动-强直综合征，易出现肌阵挛，伴高级皮层功能障碍。中晚期皮质基底节变性患者MRI检查可见非对称性额顶叶皮质萎缩。通过18F-FDG PET显像计算非对称性半球受累情况可以用于鉴别皮质基底节变性与PSP，特异度达90%以上[17]。

2.4治疗方法 目前，PSP尚无有效治疗方法，神经递质替代疗法是其临床治疗的基础。复方左旋多巴对部分PSP患者早期强直、震颤及动作迟缓有一定改善作用。本组确诊后予多巴丝肼和金刚烷胺等药物治疗，其中3例运动障碍稍有改善，但疗效持续较短。左旋多巴治疗PSP多数无效，且有效者症状改善持续时间较短。金刚烷胺在少数情况下可改善PSP流涎及运动障碍,但疗效短暂。A型肉毒毒素注射能有效治疗各种形式局限性肌张力障碍和流涎。PSP其他干预措施包括电休克治疗、苍白球毁损术和脑深部电刺激丘脑底核或苍白球,现正在进一步探索中。目前，随着医学研究的发展，针对PSP治疗正在转化为抗Tau抗体和许多其他治疗方式的实验治疗[18]，其中抗Tau抗体治疗是最有前途的潜在治疗策略[19]。非药物治疗PSP患者受益于多学科协作物理疗法，平衡训练辅助眼球运动及视觉注意训练可显著提高PSP患者站立和行走速度。

2.5误诊原因分析 ①PSP临床表现差异较大：PSP核心症状是姿势不稳、反复跌倒和垂直性核上性眼肌麻痹。由于其病变阶段不同或神经病理改变累及范围不同，临床表现复杂多样，加之部分患者早期缺乏上述典型临床表现，易误诊。PSP帕金森型早期很难与帕金森病等疾病相鉴别，可非对称性或对称性起病，表现为静止性震颤、动作迟缓和肌强直等，左旋多巴治疗短暂有效。PSP理查森型早期表现为双眼垂直性扫视速度减慢，逐渐进展为完全性垂直性核上性眼肌麻痹；姿势不稳伴频繁跌倒更多见，常发生于病程1年内。亦有部分PSP理查森型患者早期即出现垂直性核上性眼肌麻痹，晚期甚至病程始末均未出现姿势不稳。PSP认知功能障碍以额叶功能障碍为主。本组发病初期以步态不稳、静止性震颤、眼部症状和认知功能障碍等症状就诊，在诊治过程中，基层医院医生缺乏对该病诊治经验及长期随访，易误诊。②未完善PSP相关检查：MRI的应用为PSP的临床诊断提供了较为可靠的理论依据。目前，有研究证实MRPI对PSP诊断的敏感度和特异度明显优于中脑和桥脑长轴垂直线比值，当MRPI>13.55时，对PSP诊断的特异度和敏感度均高达100%[20]。本组在基层医疗机构就诊未能完善头颅MRI检查或检查不全面，从而易造成误诊。

2.6防范误诊措施 临床医生应提高对PSP认识，认真全面学习和总结其临床及影像学特征，发散诊断思维，详细询问病史及仔细查体，不遗漏任何具有鉴别诊断价值的体征，并综合患者病史和症状、体征等情况，积极完善头颅影像学等检查，以获取更多有利于PSP诊断的信息，避免误漏诊。

总之，PSP起病隐匿，临床表现复杂多样，早期缺乏相关诊断指标，极易误诊。临床医生应提高对其认识，详细询问病史和仔细查体，重视头颅影像学检查，并长期随访，以减少或避免该病误诊误治。